science-review.ru
В настоящее время ожирение является наиболее значимой и ключевой проблемой всей медицины, поскольку оно распространено как среди взрослых, так и в детской популяции [1, 2]. По определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) ожирение – это «патологическое или чрезмерное накопление жира, которое может негативно повлиять на здоровье» [3]. За последние 30 лет распространенность ожирения во всем мире возросла на 27,5 % среди взрослых и на 47,1 % среди детей [4].
Цель исследования: обзор отечественной и зарубежной литературы о влиянии жировой ткани на функционирование сердечно-сосудистой системы, ее роль в патогенезе этих заболеваний. Морфофункциональная характеристика клеток жировой ткани. Влияние БАВ, которые выделяет жировая ткань, на организм человека.
Этиология
Самыми распространенными причинами, вызывающими ожирение, являются нарушение пищевого поведения, генетическая предрасположенность, гиподинамия, заболевания эндокринной системы, социальные и экономические аспекты жизни и быта населения. Ожирение является результатом сложных взаимосвязей между генетическими, социально-экономическими и культурными факторами [5]. Многими учеными доказана связь ожирения с недостаточностью холестериновой эстеразы в организме человека. Фермент холестериновая эстераза (LIPA) участвует в гидролизе триглицеридов (ТГ) и холестериновых эфиров (ХЭ), транспортируемых в лизосомы. Дефицит LIPA у человека вызывает два различных фенотипа, характеризующихся внутриклеточным накоплением триглицеридов и нарушениями в контроле продукции холестерина, а именно болезнь Вольмана и болезнь накопления [6]. Существует большое разнообразие генов, которые оказывают влияние на ожирение и избыточную массу тела. К таким генам относятся PPARG, FABP2, ADRB2, ADRB3 [7]. Другим важным патогенетическим фактором развития ожирения считают низкую физическую активность и прогрессирующую гипокинезию во всех сферах жизни современного человеках [8].
Ожирение является ключевым фактором в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Накопленные данные в литературе свидетельствуют о том, что сердечно-сосудистые заболевания являются следствием дисфункции жировой ткани, которая способствует хроническому воспалительному процессу в организме [9]. Жировая ткань выделяет биологически активные вещества, называемые адипокинами, которые функционируют как медиаторы воспаления. Микроокружение жировой ткани влияет на секрецию адипокинов, оказывая действие на ткани и органы. Ожирение обычно приводит к повышению уровня провоспалительных адипокинов и снижению уровня противовоспалительных адипокинов, тем самым способствуя патогенезу сердечно-сосудистых заболеваний. Продукты жировой ткани из различных жировых депо высвобождаются в кровоток и могут достигать отдаленных участков (например, сердца и артерий), где они оказывают свое биологическое воздействие эндокринным способом. Вместе с этим периваскулярная и эпикардиальная жировая ткань могут оказывать прямое воздействие на близлежащую сосудистую стенку или миокард через паракринное действие БАВ. Кроме того, жировые БАВ могут достигать просвета соседнего сосуда и транспортироваться по току крови, регулируя физиологию всего сосудистого русла так называемым «вазокринным» способом [10].
Расширение жировой ткани при ожирении влечет за собой некоторые морфологические изменения, гиперплазию и гипертрофию, которые в конечном итоге могут привести к дисфункции жировой ткани. Увеличение объема адипоцитов у пациентов с ожирением обусловлено перееданием или малоподвижным образом жизни [11]. Также его увеличение связано с нарушением функции митохондрий и изменениями мембранных белков, с высокой гибелью клеток и воспалением. Патологическое расширение жировой ткани при ожирении связано с повышенной инфильтрацией активированных макрофагов, нейтрофилов, пенистых клеток, провоспалительных Th1 и Th17 CD4, В-клеток, мастоцитов и дендритных клеток [12]. Жировая ткань регулирует сосудистый тонус в нормальных условиях за счет высвобождения молекул с вазорелаксантными свойствами, таких как адипонектин [13], сероводород [14] и метиловый эфир пальмитиновой кислоты [15]. Снижение продукции всех этих медиаторов при ожирении и инсулинорезистентности может способствовать развитию связанной с ожирением вазомоторной дисфункции [16]. Жировая ткань, расположенная в периваскулярном участке, изменяет местную продукцию ангиотензиногена, что имеет ключевое значение для постоянной регуляции артериального давления [17]. Повышенная активность НАДФН-оксидазы является мощным источником супероксидных радикалов, которые индуцируют сдвиг в сторону оксидативного стресса и увеличивают повреждение органов, зависящее от многих факторов риска [18]. В связи с этим активность некоторых изоформ НАДФН-оксидазы ингибируется антиоксидантными адипокинами, такими как адипонектин и оментин-1 [19]. Воспаление сосудов дополнительно стимулируется синтезом молекул адгезии эндотелиальных клеток, которые индуцируются адипокинами, такими как интерлейкин 32 (IL-32), висфатин, IL-1β и фактор некроза опухоли (ФНО) [20, 21]. Некоторые адипокины, такие как остеопонтин и лептин, известные как адипофиброкины, способствуют развитию фиброза сердца, увеличивая синтез внеклеточного матрикса в сердечных фибробластах [22].
Ожирение связано с изменением секреции адипокинов, что приводит к повышению риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с избыточным ожирением. Для целей нашего обзора мы сосредоточили свой выбор на основном адипокине и некоторых новых видах адипокинов, ассоциированных с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Лептин участвует в контроле массы тела, регулируя потребление пищи и расход энергии [23] и, как ключевой гормон в энергетическом гомеостазе, также регулирует нейроэндокринную функцию, включая репродукцию. У здорового человека лептин оказывает сбалансированное влияние на контроль артериального давления, модулируя симпатическую вазоконстрикцию и эндотелиальное высвобождение оксида азота (NO), а также ангиотензин-II-зависимую вазоконстрикцию [24, 25]. Cлой гладкомышечных клеток представляет собой важную мишень для сосудистых эффектов лептина. Этот адипокин уменьшает пассивное напряжение стенки и индуцированную ангиотензин-II-зависимую вазоконстрикцию, действующую непосредственно на гладкие миоциты сосудов (VSMCs). Лептин ингибирует базальную пролиферацию аортальных VSMCs и ингибирует индуцированный ангиотензином II рост клеток VSMCs, в которых активация рецепторов лептина связана с оксидом азота (NO)-зависимой ауторегуляторной способностью эндотелия. Лептин индуцирует эндотелийзависимую вазодилатацию, активируя PI3-киназно-независимый путь фосфорилирования эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS). Этот адипокин уменьшает пассивное напряжение стенок и индуцированную ангиотензин-II-вазоконстрикцию путем регуляции синтазы оксида азота (iNOS) через механизмы, включающие пути JAK2/STAT3 и PI3K/Akt в VSMCs. Противоречивые эффекты на различные типы клеток были описаны при оценке физиологической роли лептина в норме и при развитии заболевания [26], так как ожирение стимулирует органоспецифическое состояние резистентности к лептину. Поэтому гиперлептинемия при ожирении может возникать как компенсаторный механизм для преодоления резистентности к лептину. В то время как эндотелиальная лептиновая сигнализация считается защитной от образования атеросклероза в здоровом организме, вызванная ожирением лептиновая резистентность может обратить этот баланс в сторону атерогенного эффекта. В клинических условиях, несмотря на ранее упомянутую функцию лептина, значимость гиперлептинемии как изолированного маркера сердечно-сосудистых заболеваний невелика [23] или даже отсутствует [27] в связи с имеющимися исследованиями. Ожирение – это сложное заболевание, влияющее на широкий спектр патогенетических механизмов, при котором только целостное лечение заболевания доказало свою эффективность. Следует отметить, что уровень лептина в крови снижается и его нормальное функционирование восстанавливается после бариатрической операции [28], что является хорошим методом в выборе лечения ожирения.
Адипонектин – это адипокин, синтезируемый почти исключительно в жировой ткани. Его можно найти в плазме в трех основных формах: низкомолекулярный, среднемолекулярный и высокомолекулярный адипонектин. Адипонектин повышает чувствительность к инсулину и оказывает противовоспалительное действие [29]. В клинической практике уровень адипонектина также положительно коррелирует с рецидивом ишемической болезни сердца и общей смертью от ССЗ среди пациентов с установленным сердечно-сосудистым заболеванием [30].
Оментин в организме циркулирует в двух формах, известных как оментин-1 и оментин-2, причем первый является основной циркулирующей формой в крови. Оментин-1 в основном образуется в стромально-сосудистых клетках висцеральной жировой ткани, которая играет противовоспалительную, антиоксидантную роль [31]. При ожирении уровень оментина-1 в крови снижается и обратно коррелирует с ИМТ, окружностью талии и маркерами метаболического синдрома. Оментин-1 также понижен у пациентов с ишемической болезнью сердца. Во время диеты, обусловленной потерей веса, оментин-1 имеет тенденцию увеличиваться с течением времени, что еще больше усиливает патогенетическую связь между оментином и ожирением [32]. Кроме того, одно из исследований показало, что высокие уровни оментина в плазме крови были связаны с улучшением функции сердца после реперфузионной терапии у пациентов с острым инфарктом миокарда. Системное введение мышам человеческого оментина приводило к уменьшению размеров инфаркта миокарда и некрозу, что сопровождалось усиленным фосфорилированием АМФ-активированной протеинкиназы (АМПК) при ишемической болезни сердца [33].
Остеопонтин, так же как и остеонектин, является гликопротеидом, относящимся к классу матриксно-клеточных белков [34]. В жировой ткани остеопонтин секретируется адипоцитами и стромально-сосудистыми клетками (лимфоцитами, эндотелиальными клетками, макрофагами, гладкомышечными клетками сосудов и мезенхимальными стволовыми клетками). Синтез остеопонтина в макрофагах человека регулируется различными провоспалительными медиаторами: ФНО-α, ИЛ-6, которые, как известно, повышаются при ожирении, диабете 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваниях. Остеопонтин действует как провоспалительный цитокин, который является основным компонентом клеточно-опосредованного иммунитета, действуя как важная сигнальная молекула, обладающая способностью взаимодействовать с поверхностными рецепторами интегрина. Так, в ряде исследований было показано, что остеопонтин способен связываться с интегринами αvβ1, αvβ3 и αvβ5, а также активировать миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток путем привлечения ряда цитокинов (интерлейкин (ИЛ)-2; хемоаттрактантный моноцитарный протеин) и факторов роста (транформирующий фактор роста β, эпидермальный фактор роста, тромбоцитарный фактор роста) по механизму up-regulation [35].
Хотя механизмы действия остеопонтина, связанные с сердечно-сосудистыми заболеваниями, пока не ясны, существуют возможные механизмы его регуляции. Одним из таких возможных механизмов является увеличение миграции эндотелиальных клеток через лиганд avβ3, повышающий риск развития атеросклероза. Другие возможные механизмы включают активацию макрофагов, которая влечет за собой кальцификацию и воспалительные процессы, связанные с ишемической болезнью сердца [36]. Остеопонтин также секретируется и высвобождается в кровоток из клеток Купфера, макрофагов, звездчатых клеток и гепатоцитов при неалкогольной жировой болезни печени. Таким образом, остеопонтин может также способствовать повышению риска кардиометаболических заболеваний, наблюдаемых при неалкогольной жировой болезни печени [37].
Висфатин – это адипоцитокин, секретируемый адипоцитами, макрофагами и воспаленной эндотелиальной тканью. Его уровень в крови повышен при ожирении, инсулинорезистентности и сахарном диабете 2 типа. Висфатин действует как провоспалительный медиатор, обладая способностью индуцировать матриксную металлопротеиназу (ММП)-9 в моноцитах и эндотелиальных клетках человека, что играет важную роль в патогенезе сосудистого воспаления при ожирении и сахарном диабете 2 типа, а также приводит к нестабильности атеросклеротических бляшек. Высокие уровни висфатина коррелируют с повышенным риском неблагоприятных последствий у пациентов с инфарктом миокарда [38]. Можно предположить, что этот адипокин может способствовать воспалительному процессу и повышению риска сердечно-сосудистых событий. Уровень висфатина в плазме крови снижается после бариатрической операции, связанной с уменьшением веса [39].
Грелин был впервые описан как эндогенный лиганд для рецептора гормона роста, который является классической функцией, описанной для этого пептида. Несмотря на это, в течение последних двух десятилетий исследования функций грелина были в основном ограничены влиянием на аппетит, ожирение и метаболизм. Циркулирующий грелин в крови находится в двух основных изоформах (а именно ацилированный и деацилированный грелин), которые проявляют противоположные эффекты на депонирование глюкозы из печени, вплоть до того, что некоторые авторы предложили рассматривать их как отдельные гормоны [40]. Количество информации в литературе подтверждает важную роль грелина в контроле сердечно-сосудистого гомеостаза через центральные и периферические механизмы. Существует множество механизмов, лежащих в основе действия грелина на ССС, опосредованных как прямыми, так и косвенными физиологическими действиями, включая повышение уровня гормона роста, улучшение энергетического баланса и прямое воздействие на клетки ССС, регуляцию активности вегетативной нервной системы. Грелин способен блокировать ренин-ангиотензиновую систему, уменьшая артериальное давление и тем самым понижая риск сердечно-сосудистых заболеваний. Лечение грелином снижает среднее артериальное давление и системное сопротивление сосудистого русла при хронической сердечной недостаточности без увеличения частоты сердечных сокращений, поскольку его введение снижает уровень норадреналина в плазме крови [41].
Как уже было сказано ранее, основными циркулирующими изоформами этого гормона являются ацилированный и деацилированный грелин. Ацилирование грелина в эндоплазматическом ретикулуме катализируется о-ацилтрансферазой грелина, которая в основном функционирует за счёт наличия питательных веществ, в частности среднецепочечных свободных жирных кислот. При патологических состояниях, таких как ожирение, печень реагирует на массивный приток липидов из крови, регулируя биосинтез липидов, как механизм защиты от токсичности свободных жирных кислот (FFA). Нарушенный поток увеличивает накопление триглицеридов в гепатоцитах, что приводит к развитию неалкогольной жировой болезни печени. Ацилированный грелин активирует аутофагию в гепатоцитах крыс, что способствует улучшению состояния неалкогольной жировой болезни печени [42].
С другой стороны, кардиомиоциты лишены механизма аутофагии из-за их ограниченной способности к делению. Миокард представляет собой депо грелина, и накопленные данные демонстрируют кардиопротекторные эффекты грелина, повышение сократительной способности миокарда, уменьшая сердечный фиброз, воспаление и апоптоз кардиомиоцитов, а также защищая миокард от ишемии/реперфузионного повреждения. Во время острой сердечной ишемии (инфаркт), обе изоформы грелина, но в большей степени деацилгрелин, уменьшали размер инфаркта и сохраняли сердечную функцию, в частности, за счет активации аутофагии. Внутрибрюшинное введение деацилгрелина у тучных мышей защищает от диабетической кардиомиопатии с помощью путей pro-survival AMPK и ERK1/2. Кроме того, длительное внутрибрюшинное введение грелина улучшает аутофагию гладкомышечных клеток сосудов у крыс с кальцификацией сосудов. Грелин также минимизирует сердечную травму, индуцированную гипоксией, и уменьшает кальцификацию сосудов, активируя аутофагию через АМПК-зависимые механизмы [42]. Кроме того, введение грелина может защитить от ишемии и реперфузионного повреждения, ослабить постинфарктную желудочковую дисфункцию и ремоделирование, а также улучшить прогноз инфаркта миокарда и сердечной недостаточности [43, 44].
Общий уровень грелина снижается после приема пищи и в условиях гиперкалорийной диеты. Гастрэктомия снижает уровень деацилгрелина, благодаря резекции дна желудка, которое является основным местом производства гормона. Этот эффект влечет за собой увеличение соотношения ацилированного/деацилированного грелина. Снижение деацилгрелина после рукавной резекции желудка способствует снижению липогенеза, тогда как повышенный уровень ацилированного грелина стимулирует активированное АМПК митохондриальное β-окисление и аутофагию. Эти результаты подтверждают представление о том, что обе изоформы грелина являются ключевыми элементами, участвующими в улучшении неалкогольной жировой болезни печени после бариатрической операции.
Выводы
Ключевым фактором, лежащим в основе этиопатогенеза ожирения, является дисфункция жировой ткани, характеризующаяся гипертрофией адипоцитов, острым воспалением, усилением фиброза и нарушением функции и структуры сосудов. Жировая ткань взаимодействует со многими органами, высвобождая провоспалительные и противовоспалительные биологически активные вещества, известные как адипокины. Изменение синтеза этих веществ играет решающую роль в нарушении гомеостаза всего организма, способствуя инициации и прогрессированию метаболических осложнений, вызванных ожирением. В то время как этот обзор был посвящен некоторым основным адипокинам, многие другие факторы, такие как сывороточный амилоид А, кавеолин-1, факторы роста фибробластов, тенасцин, также в совокупности влияют на жировую ткань в целом, поэтому их роль также велика. Кроме того, необходимо учитывать интенсивное взаимодействие между жировой тканью и другими метаболически активными органами, такими как скелетные мышцы, миокард, сосудистые гладкомышечные клетки.
Учитывая рост распространенности ожирения в ближайшие десятилетия, более детальное изучение функций и механизмов влияния адипокинов на жировую ткань позволит лучше понять патогенез связанных с ожирением расстройств, а также найти более эффективные методы лечения ожирения и его осложнений.
Библиографическая ссылка
Синякин И.А., Баталова Т.А. ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ ЖИРОВОЙ ТКАНИ НА ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ // Научное обозрение. Медицинские науки. – 2020. – № 6. – С. 60-65;URL: https://science-medicine.ru/ru/article/view?id=1156 (дата обращения: 19.04.2024).