Scientific journal

Научное обозрение. Медицинские науки

ISSN 2500-0780

ПИ №ФС77-57452

Болезни системы кровообращения служат основными причинами инвалидизации и смертности во всем мире, от которых ежегодно умирает ~17,5 млн. человек Ишемическая болезнь сердца (ИБС) и, прежде всего, острые коронарные синдромы (ОКС) - инфаркт миокарда и нестабильная стенокардия, являются ведущей причиной смертности и инвалидизации населения развитых стран. В Российской Федерации структура смертности не отличается от мировой и составляет 56,8% всех смертей [1].

Важнейшим условием снижения сердечно-сосудистой смертности в стране является проведение активной кардиоваскулярной профилактики, признанной в настоящее время приоритетным элементом медицинской помощи. В настоящее время коронарное стентирование является актуальным методом лечения ИБС. Эффективное восстановление коронарного кровотока, стабилизация состояния пациентов при улучшении показателей функциональных тестов, высокая скорость выполнения при низкой травматичности основательно закрепили лидерские позиции настоящего вида интервенционных технологий в кардиохирургии 21 века. Однако, надо отметить, что усовершенствование направлений первичной и вторичной профилактики ишемической болезни сердца, а также повышение приверженности пациентов этой группы к лекарственной терапии также вносит весомый вклад в снижение показателя смертности.

Материалы и методы: В работе представлены данные, полученные в результате исследования («Регистр чрескожных коронарных вмешательств»), проведенного в период с октября 2012 года по ноябрь 2013года на базе отделения неотложной кардиологии и блока интенсивной терапии кардиологии «Тюменского кардиологического научного центра, Томского национального исследовательского медицинского центра Российской академии наук, Томск, Россия.  

Регистр представляет собой электронную базу данных с результатами полного комплексного клинико-анамнестического и лабораторно-инструментального обследования всех последовательно включенных пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС), прошедших лечение в Тюменском кардиологическом центре в указанные сроки. Общее количество пациентов, вошедших в регистр, которым выполняли первичное или отсроченное ЧКВ составило 1018 человек, из которых у 360 человек, был диагностирован острый коронарный синдром (ОКС).

Исследование выполнено в соответствии со стандартами клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинской Декларации. Протокол исследования одобрен Этическим комитетом научного учреждения. Перед включением в исследование у каждого из участников исследования было получено письменное информированное согласие об использовании результатов обследования в научных целях.

Критерии включения: наличие клинических проявлений острого коронарного синдрома, документально подтвержденного результатами ЭКГ и сывороточных маркеров некроза кардиомиоцитов, возраст пациентов старше 18 лет и подписание информированного согласия пациента на участие в исследовании.

Критериями исключения явились: документированное отсутствие состояния острого коронарного синдрома, отказ пациента от участия в исследовании.

Диагноз инфаркта миокарда (ИМ) ИМпST и ИМ безпST, нестабильной стенокардии (НС) устанавливался в соответствии с действующими рекомендациями (ВНОК 2007 г., ЕОК/АКК 2011 г.).

Обследование всех пациентов в исследовании включало: сбор жалоб и анамнеза; оценку объективной клинической картины заболевания на основании данных осмотра кардиолога или реаниматолога; проведение записи ЭКГ в 12 отведениях (отведения стандартные: I, II, III; усиленные от конечностей: avR, avL, avF; грудные: V1-6); выполнение клинических и биохимических анализов крови с целью определения кардиоспецифических маркеров некроза миокарда (КФК-МВ и тропонина Т), проведение ЭхоКГ с оценкой зон локальной гипокинезии и фракции выброса ЛЖ.

Всем пациентам с ИМ с подъемом и без подъема сегмента ST по ЭКГ, а также пациентам с НС при наличии показаний в кратчайшие сроки проводили комплексную оценку состояния сосудистого русла высокотехнологичным методом исследования - селективной КАГ по стандартной методике Judkins из феморального доступа с определением показаний для проведения реперфузии миокарда – ангиопластики и/или стентирования симптом связанной коронарной артерии, либо системной тромболитической терапии с последующей реваскуляризацией миокарда. В данном исследовании диагностическая коронароангиография была осуществлена в 100% случаев (n=360).

По данным КАГ была оценена тяжесть поражения коронарного русла с использованием шкалы «SYNTAX» и соответствовала, в среднем, 12,7 баллам. Для расчета использовалась интернет - версия калькулятора (http: syntaxscore.com).

Базовая медикаментозная терапия у пациентов с ОКС до и после ЧКВ включала назначение антиагреганов, бета-адреноблокаторов, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента или антагонистов рецепторов ангиотензина II, статинов и нитратов по потребности.

Забор периферической венозной крови для клинического, биохимического анализа крови, а также для определения маркеров ишемии, повреждения миокарда, маркеров сосудистого воспаления и эндотелиальной дисфункции проводился до проведения КАГ, при поступлении пациентов в стационар.

Методы исследования

1. В качестве биохимических маркеров воспаления определяли концентрацию высокочувствительного С-реактивного белка (вч-CРБ) - иммунотурбидиметрическим методом с использованием аналитических наборов «C-reactive protein hs» (BioSystem, Испания) на полуавтоматическом анализаторе открытого типа «Clima MC-15» (Испания); фактор некроза опухоли – α (ФНО-α), гомоцистеин, интерлейкин-1β (ИЛ-1β), интерлейкин-6 (ИЛ-6), интерлейкин-8 (ИЛ-8) – методом твердофазного хемилюминисцентного иммуноферментного анализа на аналитических наборах: TNF-α, homocystein, IL-1β, IL-6, IL-8, соответственно, на анализаторе «IMMULITE 1000» (Siemens Diagnostics, США); растворимый CD40 - лиганд (sCD40 L) с использованием наборов «Human sCD40L Elisa» на анализаторе «Bender MedSystems», Австрия; рецептор CD40 и матриксную металлопротеиназу-9 (MMP-9) – «Bender MedSystems and Bioscience company», Австрия; тканевой ингибитор металлопротеиназы -1 (TIMP-1) – Human TIMP-1 Elisa K.t Invitrogen, США на анализаторе «Personal Lab», Италия. В качестве маркера инфаркта миокарда использованы показатели тропонина –Т и уровня МВ КФК (Cobas Integra 400 plus (Швейцария).

2. Оценка показателей функциональной активности эндотелия включала определение уровня нитритов на биохимическом анализаторе «Humalyzer 2000 Human» (Германия) и эндотелина-1 - на иммуноферментном полуавтоматическом анализаторе «Dynatech» (Германия).

3. Биохимический спектр параметров липидного обмена определялся на автоматическом анализаторе Cobas Integra 400 plus (Швейцария). Определение уровней общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), липопротеинов высокой, низкой плотностей (ЛПВП, ЛПНП) в сыворотке крови проводили энзиматическим колориметрическим методом; концентрации аполипопротеинов А-I (Апо А-I), аполипопротеинов В (Апо В), липопротеинов а (ЛП (а)) определяли методом иммунотурбидиметрии с помощью аналитических наборов и контрольных материалов «Roche Diagnostics Gmb» (Германия).

4. Расчетным путем были вычислены: индекс атерогенности: (ИА) = ОХС - ЛПВП/ЛПВП; коэффициент атерогенности (КА) = Апо В/Апо А-I; коэффициент: CD40/sCD40L.

5. Для проведения лабораторных тестов забор венозной крови осуществляли в одноразовые пробирки системы Vacuette (Япония) с последующим центрифугированием крови в течение 15 минут при 2500 оборотах на центрифуге Sigma (Германия). Сыворотку крови пациентов аликвотировали для дальнейшего замораживания (при – 700С).

6. Электрокардиографическое (ЭКГ) – исследование проводили в покое в 12 стандартных отведениях.

7. Методом инвазивного вмешательства была селективная коронарография трансфеморальным или трансрадиальным доступами по стандартной методике М. Judkins (1967 г.) с помощью ангиографических комплексов «Diagnost ARC A», «Poly diagnost C», «Integris Allura»-Phillips-Голландия и эндоваскулярная реваскуляризация миокарда – ТБКА со стентированием.

Результаты исследования и их обсуждение: По обобщенным данным анамнеза, включенных в регистр пациентов, выявлено, что в общей группе пациентов ишемическая болезнь сердца до развития индексного ИМ была верифицирована у 147 (40,8%) больных, при этом ИМ в анамнезе был зарегистрирован у 80 (22,2%) пациентов, у 47(13,1%) пациентов проведение ЧКВ в настоящем исследовании стало повторным. Зарегистрирована широкая распространенность таких факторов риска ИБС, как АГ (74,2%), СД (16,4%), дислипидемия (29,7%), курение (47,8%) и ожирение (42,8%).

Полученные нами данные по общей группе пациентов сопоставимы с результатами проведенных эпидемиологических исследований. По данным Росстата в 2011г. в РФ ИБС стала самой частой причиной обращаемости взрослых в медицинские учреждения среди всех сердечно-сосудистых событий - 28% случаев, что в два-три раза превышает аналогичный показатель в крупных индустриальных странах. Кроме того, по данным российского Регистра ОКС почти у половины больных с острой коронарной недостаточностью первым проявлением ИБС является ИМ, тогда как в 50–60% случаев заболевание остается нераспознанным. Наиболее опасными факторами риска ИБС и ее осложнений признаны артериальная гипертензия, сахарный диабет, курение и ожирение, так как риск возникновения ИБС при повышенном уровне холестерина увеличивается в 2,2—5,5 раза, при гипертонической болезни — в 1,5—6 раз, при курении в 1,5—6,5 раз.

Характеристика общей группы пациентов по варианту течения ОКС представлена в таблице 1.

Таблица 1

Вариант течения острого коронарного синдрома у пациентов, включенных в регистр исследования

Примечание: n-количество пациентов, %- процент от общего количества пациентов в группе.

Из данных таблицы следует, что, в соответствие с изменениям по ЭКГ, наиболее частым вариантом ОКС был ОКСспST, который определялся у 53,9% пациентов. ОКСбпST зарегистрирован в 46,1%, а нестабильная стенокардия в 23,9% случаях.

Для проведения сравнительной характеристики исследуемых параметров общая группа пациентов с ОКС (n= 360) была разделена на 2 группы: 1-я группа - пациенты с ИМ (n=274), 2-я - пациенты с НС (n=86). Клинико-анамнестическая характеристика исследуемых групп пациентов представлена в таблице 2.

Таблица 2

Клинико-анамнестическая характеристика исследуемых групп пациентов с инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией (М±SD)

Примечание: n-количество пациентов, * p<0,05 - достоверность различий между 1 и 2 группами пациентов, %- процент от общего количества исследуемых в группе.

Из данных таблицы видно, что средний возраст пациентов в группе с ИМ составил 61,04± 11,48 лет, а во второй группе 58,77±8,49 лет, соответственно. В обеих группах абсолютное большинство пациентов составили мужчины (1группа -67,2%; 2 группа- 70,9%). Интересно отметить, что в группе пациентов с НС, по сравнению с группой ИМ, в анамнезе значимо чаще были зарегистрированы: ИБС - 36,1% и 55,8%; ИМ - 18,6% и 33,7%, выполненное ЧКВ - 8,4% и 27,9%, наличие дислипидемии - 25,5% и 43,0%, наличие ожирения -39,1% и 54,7%, соответственно.

Оценка тяжести хронической сердечной недостаточности (ХСН) проводилась в соответствии с классификацией ХСН, предложенной рекомендациями Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности (2012г.). Хроническую сердечную недостаточность с ФК II (NYHA)имели 243 (67,5%) пациента.

Наличие недостаточности кровообращения в острой стадии ИМ оценивали по классификации T. Killip J., Kimball (1967). Острая сердечная недостаточность - Killip I была зарегистрирована у 208 пациентов (57,8%).

Характеристика получаемой терапии на догоспитальном этапе отражена в таблице 3.

По данным таблицы видно, что группы пациентов достоверно различались по приему на амбулаторном этапе препаратов из таких групп, как статины и антиагреганты- ацетилсалициловая кислота (аспирин) и клопидогрел. Причем, наибольший процент пациентов, получающих препараты из перечисленных групп, был в группе с НС.

На следующем этапе работы было проведено исследование биохимических параметров сыворотки крови. Согласно современным данным, наряду с выраженностью атеросклеротического процесса, определенную роль в процессе инициации острого ИМ играют параметры пролонгированной сосудистой воспалительной реакции. Патогенетическая роль хронического системного воспаления в развитии атеросклероза подтверждается высокой прогностической значимостью содержания в крови маркеров воспаления, прежде всего вч-СРБ, который является важнейшим белком острой фазы, наиболее чувствительным индикатором системного воспалительного процесса. Результаты большого количества клинических исследований доказывают непосредственное участие системных и местных воспалительных реакций в формировании и прогрессировании атеросклероза различной локализации, а также развитии процессов атеротромбоза.[1,2] Характеристика параметров липидного спектра и маркеров воспалительной реакции представлена в таблице 4.

Таблица 3

Характеристика проводимой терапии на амбулаторном этапе в группах пациентов с инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией

Примечание: n-количество пациентов, * p<0,05 - достоверность различий между 1 и 2 группами пациентов, %- процент от общего числа исследуемых в группе.

При сравнении параметров липидного спектра не зарегистрировано достоверных различий между группами, однако надо отметить, что уровни ОХС и атерогенных фракций, в частности, ЛПНП и Апо – В были выше референсных значений в обеих группах пациентов. Из параметров повреждения кардиомиоцитов закономерно в группе с ИМ были достоверно выше уровни Т тропонина и КФК и МВ КФК. Кроме того, у пациентов в группе с ИМ зарегистрировано достоверное превышение маркеров сосудистой воспалительной реакции, таких как, уровень вч-СРБ и гомоцистеина, при снижении уровни ИЛ-8, по сравнению с группой пациентов с НС, что отражает заинтересованность реакции как системного, так и локального воспалительного ответа в патогенезе ИМ. Полученные нами данные согласуются с данными научных исследований по изучению маркеров воспаления у пациентов ОИМ и НС.[2,3,4]

Таблица 4

Характеристика показателей липидного спектра и воспалительной реакции в группах пациентов на исходном этапе исследования (М±SD)

Примечание: n-количество пациентов,* p<0,05,** p<0,01- достоверность различий между 1 и 2 группами пациентов.

Оценив характер приема лекарственной терапии на амбулаторном этапе, нам стало интересно оценить особенности уровня параметров липидного профиля и маркеров воспалительной реакции у пациентов, поступивших с ИБС в анамнезе, в зависимости от принимаемой на амбулаторном этапе лекарственной терапии. Были выделены 2 группы: 1 –я группа, пациенты которые не принимали статины и антиагрегантные препараты и 2-я группа - пациенты, которые принимали хотя бы один из препаратов, либо статины, либо антиагрегантные препараты. Приведенные данные параметров биохимического спектра сыворотки крови представлены в таблице 5.

Согласно полученным данным, было выявлено, что во 2-й группе, у пациентов, которые принимали хотя бы один из препаратов, были зарегистрированы достоверно более низкие значения таких параметров как глюкоза, ИЛ –1β , вч-СРБ, тропонин Т, КФК и МВ КФК. Значение СКФ (MDRD) в данной группе было выше, чем у пациентов, не принимавших препараты. Хорошо известно, что в основе различных клинических проявлений ИБС лежит общий анатомический субстрат в виде дисфункции эндотелия артерий, хронического воспаления и повреждения покрышки атеросклеротической бляшки, замедления кровотока, формирования внутрисосудистого тромба (атеротромбоза).
Тесная взаимосвязь процессов атерогенеза и тромбообразования делает патогенетически оправданным проведение долговременной антиагрегантной терапии и терапии статинами с целью вторичной профилактики сердечно–сосудистых осложнений. Известно, что тромбоциты первыми реагируют на разрыв атеросклеротической бляшки, запускают коагуляционный каскад и составляют основу формирования артериального тромба, а эксперты ESC отмечают, что раннее назначение статинов при ИБС направлено на стабилизацию атеросклеротической бляшки, достижение противовоспалительного эффекта и восстановление функции эндотелия. [5,6]

С целью уточнения влияния принимаемой амбулаторно терапии на развитие индексного события у пациентов, имевших в анамнезе ИБС, мы использовали мультивариантный анализ - бинарную логистическую регрессию. В исходную совокупность переменных были включены следующие признаки: статин (1 – принимали, 0 – не принимали), аспирин (1 – принимали, 0 – не принимали), клопидогрел (1 – принимали, 0 – не принимали). В результате анализа была создана модель с двумя переменными – аспирин и клопидогрел, статины в окончательную модель не вошли. Технический результат был выражен формулой уравнения полученной линейной функции:

F = 1,362 - 0,930х аспирин - 1,152x клопидогрел

Для возможности классификации всей совокупности на подгруппы, используя полученную линейную функцию, применено логит-преобразование с расчетом точки разделения:

Р = 1/(1+е(-F)),

где P – вероятность того, что произойдет интересующее событие (либо ИМ, либо НС); е – математическая константа, равная 2,718; F – значение уравнения регрессии.

Точка разделения оказалась равной 0,701. Значение функции для определения принадлежности к подгруппе 1 (НС) – меньше 0,701, для определения принадлежности к подгруппе 2 (ИМ) – больше 0,701.

Специфичность данной модели составила 66,7% чувствительность – 63,6%; в среднем классифицирован правильно 64,6% исходных сгруппированных наблюдений. Индикатором точности прогноза терапии на повторные индексные проявления является площадь под кривой ROC – для нашей модели она составила 0,678 (р<0,001), что соответствует хорошему качеству модели ( таблица 6).

По представленным данным статистической обработки материала выявлено, что прием аспирина (exp(B)=0,394, p=0,018), снижает вероятность развития ИМ у пациентов с ИБС в анамнезе на 60,60% (100% – 100%*0,394).

Прием клопидогреля (exp(B)=0,316, p=0,033), снижает вероятность развития ИМ у пациентов с ИБС в анамнезе на 68,40% (100% – 100% * 0,316).

Выводы: По данным проведенного исследования выявлено, что наиболее частым вариантом ОКС в нашем регистре было ОКСспST, который определялся у 53,9% пациентов. ОКСбпST зарегистрирован в 46,1%, нестабильная стенокардия в 23,9% случаях. Пациенты с ИБС в анамнезе имеют низкую приверженность к приему статинов и антитагрегантных препаратов. Для пациентов с индексным ИМ характерно повышение, как маркеров повреждения кардиомиоцитов, так и маркеров системного и локального сосудистого воспалительного ответа, таких как вч-СРБ и гомоцистеин. При наличии ИБС в анамнезе анализ биохимических параметров показал, что у пациентов, принимавших хотя бы один из антиагрегантных препаратов на амбулаторном этапе, при индексном событии уровень маркеров повреждения кардиомиоцитов и маркеров сосудистого воспалительного ответа, таких как вч-СРБ и ИЛ- 1β, выражены достоверно меньше, чем у пациентов, не принимавших лекарственных препараты. По данным RОС анализа, прием хотя бы одного из антиагрегантных препаратов у пациентов с ИБС в анамнезе, снижает риск развития ОИМ на 60, 60% - для аспирина и 68,40% - для клопидогреля.