Scientific journal

Научное обозрение. Медицинские науки

ISSN 2500-0780

ПИ №ФС77-57452

Цель обзора: оценить известные данные по гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии у лиц с ишемической болезнью сердца.

Семейная гиперхолестеринемия (СГХС) – это генетически обусловленное аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся повышением уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) за счёт дефектного гена, который кодирует образование ЛПНП-рецептора на мембране клетки, и вызывающее преждевременное развитие ишемической болезни сердца (ИБС) [1, 2]. При гетерозиготной форме СГХС (геСГХС) наследование дефектного гена передаётся от одного родителя. Распространенность гетерозиготной формы составляет около 1:500 человек [3]. Манифестирует геСГХС, как правило, с развития субклинического атеросклероза, что в дальнейшем ведёт к быстрому возникновению и прогрессированию ИБС [4–6]. Существует также гомозиготная форма СГХС (гоСГХС), при которой наследование мутантного гена передаётся от обоих родителей, её распространенность значительно меньше по сравнению с гетерозиготной формой (1:300 000 – 1 000 000 человек) и возникает она в детском возрасте [4, 5]. Клинические проявления гоСГХС ярко выражены и, как правило, не вызывают затруднений при постановке диагноза.

Широко известно, что ИБС развивается у лиц с геСГХС в более молодом возрасте (у мужчин < 55 лет, у женщин < 60 лет), по сравнению с общей популяцией людей. Тем не менее, при наличии множества факторов риска, ИБС может манифестировать в более раннем возрасте и в отсутствии семейной гиперхолестеринемии, что не позволяет ориентироваться исключительно на возраст как маркер наличия семейной гиперхолестеринемии.

Среди пациентов с ИБС гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия широко распространена. По данным европейских исследований встречаемость геСГХС среди кардиологических пациентов около 9,7 %, однако диагностируется не более десятой части геСГХС и лишь 5 % пациентов с поставленным диагнозом получают корректное лечение [2, 7, 8]. Вероятно, это обусловлено тем, что повышение ЛПНП у лиц с ИБС не рассматривается как возможное проявление геСГХС. При этом терапия обоих заболеваний имеет общую цель – снизить уровень липопротеинов низкой плотности, тем самым уменьшая риск развития сердечно-сосудистых событий. Поэтому низкая выявляемость данной патологии обуславливает актуальность диагностики геСГХС у лиц с ИБС для максимально эффективного лечения ишемической болезни сердца и профилактики сердечно-сосудистых осложнений.

В развитии семейной гиперхолестеринемии лежат несколько генетических нарушений липидного обмена. В 85–90 % случаев заболевание связано с мутацией в гене рецептора ЛПНП (LDLR-ген) [6, 9]. В результате его дефекта нарушается обратный захват рецепторами частиц ЛПНП. В такой ситуации ЛПНП циркулируют в крови около 5 дней вместо 3-х. При длительной циркуляции частиц ЛПНП происходит изменение их свойств: они становятся более атерогенными, чем неизмененные формы [5, 10, 11].

Другой причиной развития геСГХС является дефект гена аполипопротеина В (apoB) [12]. ApoB входит в состав ЛПНП-частиц и обеспечивает связывание ЛПНП-частиц с рецепторами к ЛПНП. Как результат – неполное связывание в 50 % случаев ЛПНП-частиц с рецепторами и, как следствие, неполное их выведение [12]. Ещё одна причина – мутация гена, кодирующего пропротеин конвертазу субтилизин/кексин 9 типа (PSCK9), которая в норме участвует в нарушении функции ЛПНП-рецептора [13]. PSCK9 образует комплекс с рецепторами ЛПНП и нарушает их связывание с ЛПНП, препятствуя тем самым утилизации ЛПНП [13, 14].

Выявлены определённые фенотипические проявления данного заболевания, а именно ксантомы сухожилий, липоидная дуга роговицы и ксантелазмы. Они могут навести на мысль о возможном наличии у пациента геСГХС. Ксантомы могут располагаться на ахилловых сухожилиях, пальцах рук, трицепсах и коленных суставах. Липоидная дуга роговицы имеет диагностическое значение, если выявляется до 45 лет, часто встречающиеся ксантелазмы не являются абсолютным диагностическим критерием геСГСХ [4, 15, 16]. Существуют клинические критерии голландские (Dutch Lipid Clinic Network) (табл. 1) и британские (Simon Broom Registry) (табл. 2), высокая чувствительность (93 %) и специфичность (82 %) которых в диагностике СГХС были продемонстрированы и для российской популяции [12, 15].

Ведущую роль в диагностике СГХС занимает генетический анализ. Генетический скрининг проводится в отношении генов LDLR, АРОВ, PCSK9 и LDLRAP1. Однако отрицательный результат генетического скрининга не исключает диагноза гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии, так как примерно у 20 % этих больных мутации выявить не удается. В свою очередь, положительный результат генетического исследования, даже при отсутствии фенотипических проявлений и диагностических критериев подтверждает данный диагноз [12].

Каким пациентам следует провести ДНК-анализ? Необходимо использовать DLCN-критерии для определения индексных пациентов (показатель DLCN > 5) или критерии Simon Broom Registry, с помощью которых пациенту установлен вероятный диагноз СГХС [12, 17, 18]. Также ДНК-анализ следует проводить при обнаружении значимого субклинического атеросклероза, который можно определить с помощью дуплексного сканирования крупных артерий. Если толщина комплекса интима-медиа 1,3–1,5 или локальное утолщение на 0,5 (или на 50 % от близлежащих участков), то такие данные следует трактовать как наличие атеросклеротической бляшки [19, 20, 21]. На сегодняшний день полный спектр генетических исследований в России на мутации в генах рецептора ЛПНП (LDLR), аполипопротеина В-100 (АpoB) и пропротеинконвертазы субтилизин/кексин 9-го типа (PCSK9) проводится в Москве. Стоимость исследования панели «Семейная гиперхолестеринемия» составляет около 30 тысяч рублей, что для ряда больных представляется значимой суммой. Таким образом, возникает проблема постановки диагноза геСГХС, при её подозрении. Если пациенту с ИБС не выставляется диагноз геСГХС, при его наличии, то лечение статинами будет основано на оценке риска развития сердечно-сосудистых осложнений по шкале SCORE и по Фрамингемской шкале. Оценка риска сердечно-сосудистых осложнений не может быть оценена у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией по шкале SCORE и Фрамингемской шкале, так как лица с диагнозом гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии уже относятся к высокому риску сердечно-сосудистых осложнений, даже при отсутствии заболеваний, обусловленных атеросклерозом, а если имеются такие заболевания – к очень высокому риску [15, 22]. В случае невыявления геСГХС риск будет занижен, а соответственно лечение – неполноценным, из-за неверно установленных целевых уровней ЛПНП и нерационально подобранной дозы статинов. Таким образом, пациенты с невыявленной геСГХС не получат адекватной терапии [2, 12].

На сегодняшний день в лечении гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии на первом месте стоят препараты группы ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы (статины), которые входят в алгоритм лечения у пациентов с ИБС [22]. По этой причине эффект от терапии статинами у лиц с данной патологией и наличием ИБС может наблюдаться, но, как правило, он непродолжителен. Такой эффект объясняется неверно установленным целевым уровнем ХС-ЛПНП, а также особенностями патогенеза геСГХС (генетически запрограммированный, прогрессирующий атеросклеротический процесс). В начале лечения пациентам с гетерозиготной формой СГХС рекомендуется снижение липопротеинов низкой плотности на 50 % от исходных цифр. Затем, при высоком риске сердечно-сосудистых осложнений менее 2,5 ммоль/л, а при очень высоком менее 1,8 ммоль/л [12], назначаются максимально переносимые дозы статинов. При недостаточном эффекте помимо статинов могут потребоваться другие препараты, такие как: эзетемиб и секвестранты желчных кислот [15]. В тяжёлых случаях при неэффективности медикаментозной терапии либо непереносимости лекарственных препаратов может потребоваться аферез липопротеинов (АЛ) [12, 23, 24]. АЛ – это экстракорпоральный метод лечения, с помощью которого проводят преципитацию ЛПНП. Одна процедура АЛ способна снизить уровень ХС-ЛПНП на 50 % от исходной. Рекомендуется его проведение еженедельно или 1 раз в две недели [12, 15, 25].

Препараты, основанные на ингибировании PSCK9, показали возможность их применения для большого числа пациентов с гетерозиготной СГХС, когда не удаётся добиться снижения показателей ХС-ЛПНП на высоких дозах статинов или когда наблюдается их непереносимость [8, 26]. Был проведён ряд исследований (LAPLASE-2, RUTHEFORD-2), которые показали значительное снижение уровня ХС-ЛПНП. LAPLASE-2 показал снижение уровня ХС-ЛПНП у резистентных пациентов к терапии статинами на 62–65 % от исходного уровня [25]. В исследовании RUTHEFORD-2 было 4 группы пациентов. Первая группа получала эволокумаб в дозе 140 мг 1 раз в две недели, вторая – 420 мг 1 раз в месяц, третья – плацебо 1 раз в две недели и четвертая – плацебо 1 раз в месяц. Все пациенты получали максимально переносимую дозу статинов и 62 % пациентов дополнительно получали эзетемиб. В обеих группах пациентов на эволокумабе снизился уровень ЛПНП на 61 и 63 % соответственно в течение 12 недель. В последующем уровень ЛПНП составил менее 1,8 ммоль/л у 67 % пациентов из первой группы и 88 % из второй [17]. В настоящее время нет широкого применения ингибиторов PSCK9 (алирокумаб, эволокумаб), в связи с высокой стоимостью данных препаратов. Так, стоимость курса терапии эволокумабом на 1 месяц составляет около 30–35 тысяч рублей [12, 15]. В нашей стране уже есть пациенты, которые получают данный вид лечения бесплатно, но их крайне мало [12, 15]. Бесплатная терапия ингибиторами PSCK9 проводится в рамках благотворительных акций от липидных центров субъектов Российской Федерации. Так как существует неразрывная связь между геСГХС и ИБС, то лечение геСГХС сводится к сердечно-сосудистой профилактике, и от того, насколько своевременно будет диагностировано данное заболевание, насколько адекватное лечение будет получать пациент, зависит время развития ИБС, её тяжесть и дальнейший прогноз для жизни.

Известно, что профилактике сердечно-сосудистых заболеваний отводится большое значение, так как они стоят на первом месте среди причин смерти. Поэтому для сердечно-сосудистой профилактики в семьях пробанда с геСГХС проводится семейный каскадный скрининг [12, 27, 28]. Каскадный скрининг проводится среди родственников первой и второй линии родства. Он включает в себя те же методы диагностики, что и для пробанда, и те же самые критерии. Однако для семейного каскадного скрининга предпочтительнее ДНК-анализ, так как фенотипические проявления и диагностические критерии могут вовсе отсутствовать. Каскадный скрининг позволяет выявить геСГХС на ранних стадиях, когда ещё не сформировались заболевания сердечно-сосудистой системы.

Заключение

Таким образом, несмотря на достижения современной медицины, помощь пациентам с геСГХС далека от идеальной. Главная проблема заключается как раз в выявлении таких пациентов. Несвоевременность диагностики у лиц со скрытыми формами ведёт к развитию и прогрессированию ишемической болезни сердца. Обращение к врачу, к сожалению, происходит при уже возникших заболеваниях сердечно-сосудистой системы, что является проблемой ранней диагностики геСГХС. Врачи-кардиологи, в свою очередь, должны помнить о данной причине повышения липопротеинов низкой плотности, подозревать геСГХС при гиперхолестеринемии, не поддающейся терапии статинами. Ведь возможно недостижение контрольных цифр обусловлено наличием у пациента такого заболевания, как гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия. С помощью простых критериев диагностики геСГХС мы можем отобрать пациентов, у которых предполагаем диагноз геСГХС. Среди этих лиц можем определить тех, кто нуждается в ДНК-анализе для подтверждения диагноза и дальнейшего направления на получение бесплатного лечения таргетными препаратами – ингибиторами PSCK9. В настоящее время смертность от сердечно-сосудистой патологии стоит на первом месте среди всех причин смертности и большое внимание уделяется её профилактике. Выявление геСГХС – это не только стандартная постановка диагноза и назначение лечения, но и профилактика сердечно-сосудистых заболеваний и событий, а это то, к чему стремится современная медицина.