science-review.ru
Состояние гемостаза у беременных существенно изменяется. Эти изменения необходимы для нормального и безопасного развития беременности и обеспечения гемостаза в родах, но усиление системы гемостаза у беременных сопровождается 4–5-кратным увеличением риска тромбоэмболических осложнений [1, 2]. Внедрение протокола профилактики тромботических осложнений у беременных позволяет сократить вероятность тромбозов. Однако степень влияния многих форм тромбофилии на риск тромбоза остается неизвестной. Кроме того, данные о влиянии тромбофилии на риск: привычного невынашивания, преэклампсии, внутриутробной гибели плода и в настоящее время противоречивы [3]. В последние годы мы стали свидетелями повального увлечения всевозможными исследованиями пациентов на наследственные дефекты гемостаза, без учета целесообразности и результатов клинических исследований. Мутаций, связанных с изменениями в гемостазе, так много и они так распространены в популяции, что найти изменения можно фактически у любого пациента. Нередко наличие любой мутации становится основанием для начала существенного лечения.
Цель исследования: дать информацию о наследуемых тромбофилиях и АФС необходимую для акушера-гинеколога, рассказать о целесообразности обследования и необходимости лечения с точки зрения существующих доказательств.
Мутация протромбина
Одна из тромбофилий, которая действительно заслуживает внимания акушера – мутация протромбина. Известно, что сгусток крови образуется за счет формирования полимерных нитей фибрина из находящегося в крови фибриногена. Реакция образования фибрина из фибриногена запускается действием фермента – тромбина (рисунок). Того самого фермента, с повышением концентрации которого принято связывать катастрофическую активацию гемостаза при ДВС синдроме. Тромбин образуется из протромбина. При наличии мутации протромбина (G20210A) синтезируется химически правильный протромбин, но концентрация его в 2–3 раза превышает концентрацию у людей без наличия такой мутации. Так как у человека парный набор хромосом и в каждой парной хромосоме свой ген, то многие мутации проявляются только при наличии измененного гена в обеих хромосомах (гомозиготная форма), так как при наличии одного нормального и одного измененного гена (гетерозиготный вариант) нормальный ген компенсирует недостатки измененного. С мутацией протромбина ситуация иная: так как мутация заключается в усилении производства нормального протромбина, то даже наличие одного гена с указанной мутацией способствует повышению концентрации протромбина в крови. Еще выше концентрация протромбина становится при наличии гомозиготного варианта, когда мутированы оба парных гена. Но в организме существует множество саморегулирующих механизмов и повышение протромбина в обычных условиях компенсируется противосвертывающей и фибринолитической системами.
Мутация Лейдена
Известно, в норме при беременности концентрация некоторых ферментов коагуляции повышается многократно, иногда в 10 раз, и это не приводит к патологическим последствиям за счет активации сдерживающих систем. Но мутации могут подвергнуться и они, поэтому далее речь пойдет о самой известной тромбофилии – мутации Лейдена.
Описанное выше превращение протромбина в тромбин запускается под влиянием факторов свертывания номер 5 и номер 10 (рисунок). Для ограничения этой реакции существует антикоагулянт – «протеин С». Протеин С расщепляет активный фактор 5, таким образом он предотвращает активацию протромбина в тромбин, а значит, ограничивает и образование фибрина. При мутации Лейдена фактор 5 становится устойчивым к действию протеина С, таким образом значительно снижается противосвертывающий (антикоагуляционный) потенциал.
Схема взаимодействия факторов свёртывания и влияния антикоагулянтов
Мутация Лейдена часто обозначается как мутация F5 а мутация протромбина – мутация F2. Анализ на наличие этих двух мутаций входит в любое обследование на наличие тромбофилии.
Мутации F2 и F5 при беременности, эпидемиология и риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ)
Мутация F2 встречается в европейской популяции в гетерозиготном варианте с частотой около 2–3 % [4], а среди неевропейского населения данная мутация встречается значительно реже. Если имеется гетерозиготный вариант этой мутации, то риск венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭ) у беременных увеличивается в 3–15 раз [5, 6]. Протромбиновая мутация обнаружена при 17 % случаев ВТЭ, связанных с беременностью. Большие числа иногда приводят в замешательство при оценке персонального риска ВТЭ, необходимо учитывать что ВТЭ хоть и опасное, но очень редкое осложнение. Персональный риск развития ВТЭ при наличии гетерозиготной мутации протромбина у беременной менее 0,5 %, при условии, что у нее не отягощён личный и семейный анамнез [5]. Напротив, при наличии мутации протромбина, сочетающейся с упоминанием о ВТЭ в анамнезе беременной или у ее родственников, риск ВТЭ увеличивается до 10 % [5], а если присутствует гомозиготный вариант наследования, если оба аллейных гена у пациента содержат мутацию F2, то риск составляет 2,8 %. Если у беременной анамнез отягощен, то персональный риск при гомозиготном типе возрастает до 17 %.
Мутация Лейдена (мутация F5) встречается в европейской популяции у 5 % населения, реже у афроамериканцев и азиатов [7]. Наличие ее гетерозиготного варианта увеличивает риск ВТЭ при беременности до 0,3 %, а при наличии ВТЭ у беременной или родственников первой степени (в возрасте до 50 лет) риск ВТЭ увеличивается до 10 %. Если вариант наследования мутации Лейдена гомозиготный, то персональный риск ВТЭ у беременных составляет 1,5 %, а при наличии отягощенного ВТЭ анамнеза у беременных или родственников – 17 % [8].
Еще один вариант тромбофилии – сочетание мутации F2 и F5, даже при гетерозиготной форме обеих мутаций риск ВТЭ составляет 4–5 %.
При формировании протоколов ведения беременных с тромбофилиями, для удобства, тромбофилии были разделены на тромбофилии высокого риска и тромбофилии низкого риска. В группу высокого риска отнесли тромбофилии с персональным риском ВТЭ более 1 % (у беременных с неотягощенным семейным и личным анамнезом). Чтобы познакомиться с этой группой, нам необходимо разобрать еще один вариант тромбофилии – дефицит антитромбина – 3 (АТ-III).
Дефицит АТ-III
Мы уже обсуждали, что тромб формируется при превращении фибриногена в фибрин, и эту реакцию запускает тромбин. Антитромбин является самым мощным антикоагулянтом, главным действием которого является нейтрализация образовавшегося тромбина (рисунок). В отличии от мутаций F2 и F5, каждая из которых связана с поломкой лишь одного гена, было описано около 250 мутаций, которые могут приводить к недостаточности АТ-3, поэтому для выявления этой тромбофилии оценивают дефицит белка в крови, а не наличие мутации в генетическом исследовании. АТ-3 является самым мощным антикоагулянтом, риск ВТЭ при беременности с этой тромбофилией – 3–7 %, а при отягощенном акушерском анамнезе – 40 % [7, 9, 10]. Если мутация одного из генов, который приводит к развитию данной тромбофилии происходит в гомозиготном варианте, то обычно это приводит к смерти вскоре после рождения. Дефицит АТ-III является редкой тромбофилией встречающейся у населения с частотой 1:2500.
Тромбофилии высокого риска
К тромбофилиям высокого риска относятся следующие:
– Гомозиготный фактор V Лейден.
– Гомозиготная мутация протромбина G20210A.
– Сочетание гетерозиготной мутации F5 Leiden с протромбиновой мутацией.
– Дефицит антитромбина – III.
При ведении беременных с тромбофилиями высокого риска принято назначать гепарин. Кроме тромбофилий высокого риска есть и список тромбофилий низкого риска, т.е. тромбофилий, выявление которых оказывает влияние на тактику оказания помощи, но персональный риск ВТЭ составляет менее 1 %. Для знакомства с ним необходимо познакомиться еще с двумя тромбофилиями, которые не упоминались ранее.
Дефицит протеина С
Выше уже обсуждалось, что для предотвращения тромбозов в организме существуют механизмы, ограничивающие реакцию превращения протромбина в тромбин. Ранее, в описании мутации Лейдена, обсуждался механизм, когда один из активаторов реакции превращения протромбина в тромбин – фактор 5, становится устойчивым к нейтрализующему его протеину С, и это приводит к избыточному образованию тромбина. Может быть и другой вариант тромбофилии, связанный с нарушением этого механизма, он заключается в наследственном дефиците протеина С.
Мутации протеина C встречаются у 0,2–0,3 % населения и сопровождается повышением риска тромбоза при беременности в 6–12 раз [7, 10]. У пациентов без наличия ВТЭ в анамнезе ее риск низкий 0,1–0,8 %. Пациенты с персональной или семейной историей ВТЭ имеют риск ВТЭ во время беременности – 2–7 % [7, 10–12].
Отмечают более 150 вариантов мутации гена, отвечающего за синтез и регуляцию протеина С, обычно встречается гетерозиготный вариант этих мутаций. Гомозиготное наследование чаще не совместимо с жизнью и заканчивается внутриутробной смертью носителя или смертью вскоре после рождения.
Дефицит протеина S
Протеин S, так же как и протеин С и АТ-III, относится к антикоагулянтам. Протеин S является активатором протеина С. Поэтому его дефицит приводит к росту риска тромбозов. При анализе результатов исследования необходимо принимать во внимание, что снижение его активности сопровождает беременность в норме. Уровень свободного протеина S менее 55 % коррелирует с диагнозом тромбофилии у небеременных женщин. Предлагаемые значения для диагностики тромбофилии во время беременности составляют менее 30 % во втором триместре и менее 24 % в третьем триместре [13].
Дефицит протеина S встречается с частотой 0,03–0,13 % [7, 14, 15]. У беременной с не отягощенным тромбозами анамнезом риск ВТЭ составляет 0,1 %; при отягощенном анамнезе – 6–7 %. Так же как и при дефиците протеина С, известно множество вариантов мутации гена этого протеина, а гомозиготное наследование обычно не совместимо с жизнью и встречается крайне редко.
Тромбофилии низкого риска
Низкорисковые наследственные тромбофилии включают следующее:
– гетерозиготный фактор V Лейден,
– гетерозиготная протромбиновая мутация G20210A,
– дефицит белка S,
– дефицит белка С.
Обратите внимание, что наличие мутации протромбина и мутации Лейдена выявляется проведением генетического исследования и нахождением мутаций генов, отвечающих за эти тромбофилии. Для выявления дефицита АТ3, протеина С и протеина S проводится биохимическое (а не генетическое) исследование. Это связано с наличием множества вариантов мутаций, приводящих к наличию дефицита этих антикоагулянтов, их невозможно оценить все, поэтому оценивается конечный белок а не мутация генов.
Кроме врожденных тромбофилий существует еще и приобретенная тромбофилия, которая получила названия антифосфолипидный синдром.
Антифосфолипидный синдром
У небеременных с антифосфолипидными антителами и анамнезом, не отягощенным ВТЭ, риск их развития составляет менее 1 % в год [16]. Проспективные исследования демонстрируют риск развития тромбоэмболии, у беременных – 5–12 % [17; 18].
Патогенез данного заболевания и механизмы воздействия на гемостаз остаются неизвестны.
Большинство тромбозов при АФС – венозные (65–70 %). Нередко тромбозы на фоне АФС возникают в необычных местах (например, сетчатке, подключичной, плечевой артериях) [19]. 4–6 % процентов инсультов у здоровых пациентов в возрасте моложе 50 лет относятся к АФС [20, 21]. Волчаночный антикоагулянт и антифосфолипидные антитела часто встречаются у пациентов с системной красной волчанкой.
Обследования на данное состояние лучше проводить у небеременных. Выделяют следующие показания к обследованию:
– Одна или несколько необъяснимых плодных потерь морфологически нормального плода более 10 недель.
– Необъяснимая смерть плода во 2-ом или 3-ем триместре. Развитие тяжелой преэклампсии до 34 нед или тяжелой ЗВУР.
– По крайней мере 3 последовательных необъяснимых выкидыша до 10 недель и отсутствие анатомических или гормональных аномалий у матери при отсутствии у отца или матери хромосомных аномалий.
– История артериального или венозного тромбоза.
Лабораторные критерии включают любое из следующих (эти лабораторные данные должны быть ненормальными, по крайней мере, дважды с интервалом 12 недель) [22]:
– Антикардиолипиновый иммуноглобулин G (IgG) или иммуноглобулин M (IgM) антитела, превышающие 99-й процентили.
– Наличие волчаночного антикоагулянта.
– Antibeta2-glycoprotein IgG или IgM антитела, превышающие 99-й процентиль.
RCOG предлагает проводить обследования только на наличие антикардиолипинов и волчаночного антикоагулянта, так как при выполнении этих двух методов анализ анти-β2-гликопротеина не является диагностически значимым при наличии результатов двух других исследований [22].
Профилактика ВТЭ у беременных
Рекомендации профилактики ВТЭ у беременных описываются простым алгоритмом, изложенным в RCOG и принятым в РФ [23, 24].
Умеренный риск:
– Однократное ВТЭ в анамнезе, связанное с транзиторными факторами риска, которые отсутствуют в настоящее время и при отсутствии наследственной тромбофилии или других факторов риска.
– Бессимптомная тромбофилия (за исключением: дефицита АТ-III; гомозиготной мутации Лейдена; сочетанной тромбофилией F2 и F5).
Профилактика: Не назначается рутинная профилактика НМГ в течение беременности. Назначается НМГ на 7 дней послеродового периода. При наличии семейного анамнеза или других факторов риска профилактику НМГ продолжают 6 недель.
Высокий риск:
– Многократные ВТЭ в анамнезе или одна ВТЭ без установленного фактора риска.
– ВТЭ в анамнезе при наличии тромбофилии.
– ВТЭ в анамнезе при наличии семейного анамнеза ВТЭ.
– Бессимптомная тромбофилия высокого риска.
Профилактика: В течение беременности и 6 недель послеродового периода назначаются профилактические дозы НМГ.
Очень высокий риск:
– Перенесенный ранее ВТЭ на фоне длительного приема Варфарина.
– Дефицит АТ-III, АФС с ВТЭ в анамнезе.
Профилактика: В течение беременности назначаются НМГ в терапевтических дозах. В течение не менее 6 нед после родов назначаются НМГ или Варфарин в терапевтических дозах.
Сведения, которые необходимо учитывать при профилактике ВТЭ:
– Выявление при обследовании у женщины нетяжелой формы тромбофилии не является показанием к назначению гепарина, если нет дополнительных факторов.
– Аспирин и тем более курантил обычно не назначаются беременным с тромбофилией, так как нет данных РКИ. Курантил не расценивался как препарат превосходящий аспирин по антиагрегационному эффекту. Применение аспирина проводится на фоне АФС в интересах плода, для профилактики плацентарных нарушений.
– Беременные с АФС, не имеющие в анамнезе тромбозов или потерь беременности, не нуждаются в назначении гепарина или аспирина. Беременные, не имеющие в анамнезе осложнений (потерь беременности, плацентарных нарушений) связанных с АФС, не нуждаются в назначении аспирина.
– Назначение гепаринов в послеродовом периоде проводится с учетом наличия факторов риска, изложенных в «Профилактике венозных тромбоэмболических осложнений в акушерстве и гинекологии. Клинические рекомендации (протокол) – 2014» [24].
Другие тромбофилии, обследование на которые популярно.
Мутации MTHFR (метилентетрагидрофолатредуктазы) являются распространенной причиной повышенного уровня гомоцистеина, который ранее был идентифицирован как фактор риска для ВТЭ; однако последние данные указывают, что это слабый фактор риска [25]. Гомозиготность полиморфизма C677T присутствует у 8–16 % европейских популяций, тогда как гомозиготность для полиморфизма A1298C присутствует у 4–6 % европейских популяций [26; 27]. Эти мутации не показали увеличения риска ВТЭ. [28].
Большой метаанализ не показал никакой связи между мутациями MTHFR и гипергомоцистеинемией и ВТЭ во время беременности [29]. В этом метаанализе исследований мутация MTHFR не демонстрировала влияние на риск спонтанного выкидыша или на риск привычного невынашивания. В настоящее время ACOG выступает против скрининга мутаций MTHFR или измерения гомоцистеина натощак для оценки тромбофилии во время беременности [30]. Американская ассоциация акушеров-гинекологов выступает и против определения мутации гена PAI-1 и определения дефицита протеина Z и APO-E. В настоящее время не существует убедительных данных, доказывающих необходимость их определения. Необходимость введения новых методов диагностики может быть обоснована только результатами качественных клинических исследований, представленных медицинскому сообществу, но не теоретическими обоснованиями. Аналогичную позицию занимают и другие ассоциации, например RCOG, ACOG [22, 30]. В настоящее время большинство акушеров-гинекологов в мире не практикуют обследования на врожденные тромбофилии кроме F2, F5, протеин C и S и АТ-III. Этой позиции соответствует и протокол РОАГ [24].
Назначение гепарина и/или аспирина при невынашивании беременности
Применение гепарина при невынашивании довольно распространено среди акушеров-гинекологов. Метаанализ исследований связи привычного невынашивания с тромбофилией, включающий 31 исследование [31], нашел связь между некоторыми формами тромбофилии (F5 F2, дефицит протеина S), а при некоторых тромбофилиях (например, MTHFR) связь не была найдена. Не была она найдена и при Ат-3 и дефиците протеина С, но этот результат мог быть связан с малым числом наблюдений. Были и другие подобные исследования, находящие связь между привычным невынашиванием и тромбофилией\гомоцистеинемией [32, 33]. Более поздние анализы не обнаруживали такую связь [34, 35].
Однако для принятия решения о назначении гепарина или аспирина необходимо не столько убедиться в наличии связи между наличием тромбофилии и невынашиванием, сколько доказать возможность снижения риска невынашивания при лечении гепарином/аспирином. В настоящее время наиболее крупные систематические обзоры такой связи не находят.
Систематический обзор Кокрановского сотрудничества включающий в себя 9 РКИ и квазиРКИ с участием 1228 женщин с привычным невынашиванием, не выявил преимуществ от использования гепарина и аспирина при выявлении тромбофилии или без нее [36].
И еще один метаанализ восьми исследований, включающий 483 пациентки с унаследованными тромбофилиями и привычным невынашиванием, не показал никакой пользы низкомолекулярных гепаринов в предотвращении невынашивания беременности [37] Эта работа отличалась от предыдущей проведенной de Jong PG, Kaandorp S, Di Nisio M et.al [36], тем что в нее включались только беременные с тромбофилией, а Кокрановский обзор [36] допускал включение и беременных с привычным невынашиванием без тромбофилии.
Поэтому многие ассоциации не рекомендуют обследовать беременных с привычным невынашиванием на тромбофилию [38, 39], однако обследование на тромбофилию при привычном невынашивании входит в рекомендации RCOG [22] и широко используется практикующими врачами [ACOG-2017]. Важно, что обсуждение идет о применении гепарина у женщин с несколькими потерями в анамнезе и наличием тромбофилии из списка тромботического риска, аргументы в поддержку такой практики спорные. Однако применение гепарина после однократной потери беременности или при наличии нарушений фолатного цикла в настоящее время не находят обоснования совсем.
Заключение
Таким образом, возможности диагностики тромбофилии в последние два десятилетия являются необходимым инструментом врача акушера-гинеколога, однако обследование беременных или женщин, планирующих беременность, должно проводиться в доказанном объеме с дальнейшим взвешенным решением о применении гепарина/аспирина.