science-review.ru
Неинфекционная эпидемия под эгидой метаболического синдрома, также известного как синдром X, или синдром резистентности к инсулину, охватывает около 30 % населения планеты. Данные показатели включают женщин репродуктивного возраста, в связи с чем изучение патогенетических основ, диагностики, методов лечения метаболического синдрома и сопутствующих ему осложнений, таких как тромбофилия, становится особенно актуальным [1, 2].
Цель работы: провести анализ литературы и изучить особенности течения беременности у женщин с метаболическим синдромом, осложненным тромбофилией.
Метаболический синдром (МС) – это многофакторное, полиэтиологическое понятие, включающее в себя: висцеральное ожирение, резистентность к инсулину, нарушение толерантности к глюкозе, дислипилемию, гиперинсулинемию, нарушение гемостаза, артериальную гипертензию и ряд других факторов [3, 4].
Основной компонент синдрома резистентности к инсулину – ожирение, сопровождающееся «метавоспалением», в ответ на которое вырабатываются ФНО-a, ИЛ-8, усиливающие невосприимчивость к инсулину, при этом повышается уровень содержания свободных жирных кислот [5]. Все это ведет к формированию эндотелиальной дисфункции [6]. Нарушается функционирование оксида азота (NO), отвечающего за процессы вазодилатации, подавление адгезии и агрегации тромбоцитов. Изменения могут стать более значимыми при связывании с TLR4, активации белка каппа-В и запуске системных воспалительных реакций.
Синдром Х нередко осложнен тромбофилией, которая в свою очередь проявляется в виде состояния, характеризующегося нарушением системы свертываемости крови с увеличением риска развития тромбоза. Тромбофилия при МС может быть генетически запрограммированной, опосредованной приобретенным увеличением уровня PAI-1 и приобретенной (АФА/АФС). Приобретенная тромбофилия у женщин с МС и антифосфолипидным синдромом (АФС) опосредована каскадом аутоиммунных реакций к фосфолипидам мембран клеток. Антифосфолипидные антитела (АФА) участвуют в увеличении протромботического эффекта путем повышения PAI-1 и TF или являются непосредственным фактором тромбоза. АФА одного и того же типа увеличивают риск развития тромбоза в 1,5 раза, а циркуляция нескольких типов АФА – в 1,7 раза за каждый дополнительный тип АФА. Часто при обследовании пациенток удается определить мультифакторность в формировании тромбофилии.
Особое внимание стоит уделить вопросу гипергомоцистеинемии у пациенток с МС. Для нормальной регуляции работы фолатного цикла необходимо поддержание должной концентрации фолиевой кислоты, цианокобаламина, а их нехватка или генетические мутации могут привести к нарушению переноса метильных групп на гомоцистеин с участием фермента метилтетрагидрофолатредуктазы с нарушением образования метионина и накоплением в крови гомоцистеина. Так, мутация MTHFR С677T широко распространена на территории Российской Федерации. Повышение концентрации гомоцистеина влечет за собой образование свободных радикалов и активацию перекисного окисления липидов (ПОЛ), формируется оксидативный стресс с последующим повреждением эндотелия, формированием атероза и тромбоза – происходят микроциркуляторные нарушения. В ходе ПОЛ окисленные липиды становятся антигенными мишенями для АФА, что усиливает процессы альтерации стенки сосудов и тромбообразования.
Довольно часто у беременных с МС встречают генетически запрограммированный полиморфизм генов PAI-1. PAI-1 – это представитель рода серпинов, ингибитор активации плазминогена первого типа, главный антагонист тканевого активатора плазминогена, депо которого находится в тромбоцитах в неактивном состоянии. PAI-1 участвует в реакциях разрушения фибрина, синтезируется эндотелиоцитами, клетками жировой ткани, гепатоцитами, мегакариоцитами и др. Основная функция ингибитора активации плазминогена первого типа состоит в ограничении фибринолитической активности, однако концентрация PAI-1 может быть повышена, тогда происходит нарушение соотношения работы системы свертывания и противосвертывания, в результате повышается риск тромбообразования.
Повышение концентрации PAI-1 может быть как генетически обусловлено полиморфизмом генов, так и индуцировано приобретенным повышением (в связи с дислипидемией, персистирующими реакциями воспаления, ожирением) [7–9].
Ген PAI-1 находится на длинном плече 7-й хромосомы, его полиморфизм был найден в промоторной зоне и известен как 4G/5G. Суть данного полиморфизма состоит в принципе инсерции/делеции. Так, промоторная часть гена PAI-1 может содержать либо 4 гуаниновых основания, либо 5. Так как у человека имеются по 2 экземпляра каждого гена, то возможны 3 комбинации: 4G/4G; 5G/4G; 5G/5G. Существуют различия в функционировании этих генов: так, с 5G могут связываться как активаторы, так и супрессоры, поэтому его активность легко подавляется. А с геном 4G может связаться только активатор, в связи с чем у носительниц генотипа 4G/4G риск развития тромбоза спиральных артерий и развития гестоза в два раза выше, чем у носительниц 5G/4G, а у носительниц 5G/4G в два раза выше по сравнению с носительницами 5G/5G.
Индуктором приобретенного синтеза PAI-1 является ФНО-a, поэтому риск развития тромбоза у пациенток с МС и наличием полиморфизма очень высок [10].
В процессе подготовки к имплантации происходят изменения в соотношениях между активаторами плазминогена и ингибиторами в пользу PAI-1, тканевого фактора [11–13]. Эти изменения необходимы с целью предотвращения возможных геморрагий при инвазии трофобласта. Бластоциста синтезирует активаторы плазминогена тканевого и урокиназного типа, которые необходимы для постепенного разрушения внеклеточного матрикса во время имплантации.
В условиях гипофибринолиза, обусловленного полиморфизмом PAI-1, происходит нарушение соотношения между системами фибринолиза и фибринообразования. Независимо от этого дополнительное действие АПФ, который в свою очередь ингибирует выработку брадикинина, ответственного за образование NO и активатора плазминогена, обеспечивает переход ангиотензина-I в ангиотензин-II, который дополнительно повышает уровень PAI-1 [14]. Ангиотензин-II может переходить в ангиотензин-IV, который также повышает PAI-1 и снижает уровень NO. Концентрации протеаз для внедрения на нужную глубину недостаточно.
Усугубляет ситуацию возможная циркуляция АФА, которые могут изменять заряд плодного яйца и усиливать протромботические механизмы, также антифосфолипидные антитела в присутствии бэта-2 гликопротеина нарушают местную антикоагулянтную активность аннексина V [15]. При циркуляции АФА IgG в кровотоке матери способны проникать через поры трофобласта после 15-й недели беременности и оказывать прямое повреждающее действие на плод. Дефект имплантации плодного яйца, недостаточная глубина инвазии трофобласта, нарушение плацентации – все это в итоге приводит к гипоперфузии плаценты с нарушением метаболизма и транспорта питательных веществ, из-за которых развивается гипоксия плода. В дальнейшем возможны формирование полного блока микроциркуляции, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты или антенатальная гибель плода [15, 16].
Стоит учитывать особенности функционирования фетоплацентарного барьера у беременных с различными типами ожирения. Так, по данным исследования, которое включало в себя пациенток с нейроэндокринным ожирением, абдоминально-конституциональным ожирением, МС и без МС, ученые обнаружили, что наиболее часто встречаемым осложнением является развитие хронической плацентарной недостаточности и гипоксии плода. В плацентах превалировали нарушения циркуляции, которые были обусловлены нарушением кровотока и отеком тканей, склероз.
При проведении доплерометрических исследований было выявлено, что бипариетальные размеры плода были ниже 50 перцентилей, что соответствует гипотрофии. Диаметр груди и живота увеличивался при нейроэндокринной форме ожирения у женщин. При остальных формах с 17-й по 25-ю неделю беременности диаметр груди и живота отставал от средних популяционных значений (25–50 П).
Морфометрические исследования показали снижение объема сосудистого русла плодовой части плаценты в два раза, наличие фибриноидных отложений и трансформации терминальных ворсин, отек и склерозирование которых привели к выключению их из кровотока. Прогрессирующая ишемия способствовала формированию псевдоинфарктов и инфарктов в базальных и хориональных пластинах. Были выделены три типа эндокринной активности плацент: «активная», «с угнетением», «нормальная».
У каждой второй женщины с нейроэндокринным ожирением обнаружен тип «активации» образования плацентой гормонов (нарушения формирования ворсинчатого дерева со II триместра беременности), что характеризуется выраженной патологической незрелостью ворсин в 53,3 % случаев. Компенсаторно-приспособительные реакции в плацентах выражались в гиперплазии концевых ворсин, возрастании числа синцитиокапиллярных мембран, синцитиальных узелков пролиферативного типа, увеличении числа микроворсин.
Значительный объем реологических нарушений при относительно слабой выраженности компенсаторного ангиоматоза в терминальных ворсинах указывает на тяжелую степень вторичной плацентарной недостаточности, оцениваемой в 2,3 балла (по 5-балльной шкале).
Плаценты с признаками угнетения синтеза плацентарных гормонов наблюдали у 67,9 % женщин с АКО с ранних сроков гестации в сочетании с гипотрофией плода в 72 % случаев.
Плаценты имели признаки нарушения созревания ворсинчатого дерева со слабой васкуляризацией, нарушения развития котиледонов и другие дефекты плацентации. Обнаружены крупные участки микропатологии на уровне ультраструктурных изменений плацентарного барьера: деструкция с последующим развитием ишемии, гипоксии отдельных участков плаценты; утолщение БМ хориального синтиция, снижение числа микроворсинок, отложение фибриноида в децидуальной оболочке, склерозирование и фиброз стромы, что указывает на декомпенсированную первичную плацентарную недостаточность.
У женщин с МС по данным микроскопического исследования плацент выявили формирование недостаточности фетоплацентарного барьера. Об этом свидетельствует наличие в плацентах явления разрастания кровеносных сосудов в ворсинах и реологических нарушений в межворсинчатом пространстве.
Несомненно, стоит помнить, что сочетание МС с гипергомоцистеинемией приводит к нарушению процессов метилирования ДНК и РНК с накоплением токсичного гомоцистеина, который в свою очередь не только способствует тромбообразованию, нарушению микроциркуляции с последующим возможным развитием привычного невынашивания беременности [17, 18], хронической плацентарной недостаточности, как до этого уже было упомянуто, но и оказывает прямое токсичное влияние на эмбрион, проходя свободно через плацентарный барьер – возможно развитие spina bifida, твердого нёба, анэнцефалии. Дефицит метильных групп и нарушение метилирования приводят к нарушению расхождения хромосом – повышается частота развития хромосомных аномалий у плода.
Прегестационное ожирение и наличие МС грозит таким осложнением беременности, как преэклампсия с тяжелым течением и ранним началом – в среднем к 22–24-й неделям с устойчивостью к терапии.
Существуют устойчивые корреляционные связи между ожирением, избыточной массой тела и наличием преэклампсии [19–21]. Так, избыточная масса тела и ожирение увеличивают риск развития преэклампсии в 2–3 раза вне зависимости от этнической принадлежности пациентки, повышается процент встречаемости макросомии плода, гестационного сахарного диабета. При этом, чем выше ИМТ, тем хуже прогноз течения преэклампсии и ее осложнений, а также возможны проблемы с досрочным родоразрешением [22, 23], проведением кесарева сечения и неотложной помощи новорожденному [24–26]. Частота проведения кесарева сечения у пациенток с синдромом Х выше среднепопуляционных значений, в некоторых случаях сочетается с аномалиями родовой деятельности и предшествующими неудачными попытками индукции родов.
Гестационные осложнения, вызванные тромбофилией при МС, требуют профилактики путем восстановления работы свертывающей системы с использованием противотромботических средств [27]. Препаратами выбора на сегодняшний день являются низкомолекулярные гепарины, которые обладают хорошей биодоступностью и всасываемостью при введении подкожно. Также большим плюсом является низкая возможность формирования гепарин-ассоциированной тромбоцитопении, так как низкомолекулярные гепарины непосредственно не взаимодействуют с тромбоцитами.
Также необходимо профилактировать возможные нарушения работы фолатного цикла. Так, пациенткам с мутацией гена MTHFR C677T нужно назначить фолиевую кислоту. Следует помнить об инициации ПОЛ при гипергомоцистеинемии и активировать линии антиоксидантной защиты (рекомендуется применение витаминов C, E). Необходимо учитывать факт недостатка Mg у многих пациенток с МС, который влечет за собой нарушения сердечного ритма, склонность к тромбообразованию, внутриутробной задержке роста плода.
Заключение
Следует сказать о значимости профилактики и усовершенствования диагностики метаболического синдрома, ведь осложнения, которые его сопровождают, могут вызвать репродуктивные потери. Особое внимание нужно уделить изучению привычного невынашивания беременности у пациенток с полиморфизмом гена PAI-1, проводить молекулярно-генетические исследования с дальнейшим прогнозированием и формированием тактики ведения беременности у женщин с полиморфизмами 4G/4G, 5G/4G, разрабатывать превентивные меры по борьбе с ожирением.