science-review.ru
Глютеновая энтеропатия считается системным заболеванием, характеризующимся вариабельной комбинацией связанных с глютеном признаков/симптомов и специфических для заболевания антител [1]. Прием глютена генетически предрасположенными лицами с аллелями HLA типа II DQ2/DQ8 может вызвать Т-клеточно-опосредованный иммунный ответ против тканевой трансглютаминазы, это в свою очередь приводит к повреждению слизистой оболочки и в конечном счете – к атрофии кишечных ворсинок [2]. Генетический фон (гены позитивности HLA-DQ2/DQ8 и гены, не относящиеся к HLA) является обязательным детерминантом развития заболевания, которое развивается с участием факторов окружающей среды (например, вирусных инфекций и дисбиоза микробиоты кишечника) [3].
Целиакия может возникнуть в любом возрасте и в различных клинических проявлениях. Ее распространенность в общей популяции составляет примерно 1 % при преобладании среди заболевших женщин [3]. Показатели распространенности в половом соотношении различаются во многих проспективных исследованиях – цифры варьируют от 1:3 до 1,5:1. В настоящий момент известно, что целиакия поражает все возрастные группы, включая пожилых людей; более 70 % впервые диагностированных случаев отмечается среди людей старше 20 лет [4]. Клинически тяжелые проявления могут возникнуть в послеродовом периоде, особенно в первые 6 недель после родов, у 15–20 % женщин с целиакией [5].
Недавнее повышение количества пациентов, у которых была диагностирована целиакия, коррелирует с большей настороженностью врачей из-за широкого распространения и разнообразия клинических проявлений этого заболевания [6]. В последние десятилетия распространенность классической картины целиакии снизилась, в то время как распространенность неклассической картины возросла. Классические варианты проявлялись с наличием мальабсорбции, в которой преобладали диарея, стеаторея, потеря веса или задержка развития. Около 50 % пациентов с целиакией имеют внекишечные или нетипичные симптомы, такие как анемия, остеопороз, герпетиформный дерматит, неврологические проблемы и гипоплазия зубной эмали [7]. Среди разнообразных клинических проявлений также отмечают неопределенные абдоминальные симптомы (боль в животе, метеоризм), рефлюкс-эзофагит, эозинофильный эзофагит, нейропатию, атаксию, депрессию, низкий рост, остеомаляцию и остеопороз, необъяснимый рост трансаминаз печени, неблагоприятные исходы беременности и даже лимфому [5]. У детей внекишечные проявления включают низкий рост, анемию, замедленное половое созревание, гипоплазию зубной эмали, снижение плотности костей, язвы в полости рта, заболевания печени и желчевыводящих путей и герпетиформный дерматит. Плохой рост и анемия, как правило, являются наиболее распространенными, и существует корреляция с более серьезным гистологическим повреждением при постановке диагноза по сравнению с детьми с желудочно-кишечными проявлениями или выявленными при скрининге случаями [8]. Среди субклинических дефицитных состояний, обусловленных глютеновой энтеропатией, преобладает сочетанная мальабсорбция железа и фолиевой кислоты.
Позднее менархе как одно из проявлений нарушения полового развития является еще одним внекишечным проявлением. В ходе ряда исследований установлено, что средний возраст пациенток в период менархе был выше контрольной группы (13,6 года по сравнению с 12,7 года) [9].
Эксперты Европейского общества по изучению целиакии (ESsCD) в последних рекомендациях (2019) определили круг заболеваний и состояний, являющихся показаниями для обследования на глютеновую энтеропатию:
– симптомы, признаки или лабораторные данные, свидетельствующие о мальабсорбции;
– отсутствие симптомов у членов семьи первой степени родства пациента с целиакией (HLA-типирование может быть предложено в качестве теста первой линии);
– необъяснимое повышение уровня аминотрансфераз;
– остеопения/остеопороз;
– микроскопический колит;
– необъяснимая атаксия или периферическая нейропатия и др. [5].
В начале 2020 г. эксперты Европейского общества детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов (ESPGHAN) [10] рекомендовали обследование детей и подростков на целиакию при следующих проблемах:
– гастроинтестинальные: хроническая или интермиттирующая диарея, хронические запоры, не отвечающие на стандартную терапию, хронические боли в животе, увеличенный живот, периодические тошнота и рвота;
– экстраинтестинальные: снижение мас-сы тела, отставание физического развития, задержка полового развития, аменорея, раздражительность, утомляемость, нейропатии, артриты/артралгии, хроническая железодефицитная анемия, снижение минерализации костей (остеопения/остеопороз), повторные переломы, повторные афтозные стоматиты, герпетиформный дерматит, дефекты зубной эмали, изменения в печеночных пробах;
– специфические состояния: дети первой линии родства пациентов с целиакией, аутоиммунные состояния (сахарный диабет 1-го типа, аутоиммунный тиреоидит, аутоиммунный гепатит), синдром Дауна, синдром Тернера, синдром Вильямса–Бойрена, дефицит IgA.
Среди перечисленных состояний наиболее часто встречаются диарея, увеличенный в объеме живот, снижение веса и отставание ребенка в физическом развитии [10].
Многие факторы в анамнезе, такие как количество и сроки введения глютена в младенчестве, а также грудное вскармливание, влияют на течение заболевания [6]. В настоящее время нет доказательств того, чтобы рекомендовать избегать раннего (в возрасте 4 месяцев) или позднего (в течение или после 6 или даже 12 месяцев) введения глютена у детей с риском развития целиакии. Потеря толерантности к глютену может произойти в любой момент жизни как следствие других триггеров, кроме глютена, таких как желудочно-кишечные инфекции, лекарства (антибиотики, альфа-интерферон), нарушение микрофлоры кишечника [5, 8]. В ряде работ в качестве триггеров отмечают аденовирус типа 12, вирус гепатита С, Campylobacter jejuni, кишечную лямблию, ротавирус и энтеровирусную инфекцию [7].
Диагноз целиакии основывается на сочетании клиники, позитивных результатов серологических исследований и характерной гистологической картины при биопсии двенадцатиперстной кишки на глютеновой диете [5]. У детей и подростков с клиникой, предполагающей целиакию, диагноз целиакии может быть выставлен без биопсии при условии высокого уровня антител к тканевой трасглутаминазе (более 10 раз от верхней границы нормы), наличии положительных антител к эндомизию (IgA-EMA) и наличии HLA-DQ2/8 гаплотипа. Диагноз подтверждается снижением антител и клиническим ответом на безглютеновую диету [10].
Тест на антитела к тканевой трансглутаминазе (anti-TG2) является наиболее чувствительным тестом, тогда как тест на антитела к эндомизию IgA – наиболее специфическим тестом. Определение anti-TG2 рекомендуется в качестве первого шага. Тест IgA-EMA может использоваться в качестве подтверждающего или в случае низкого титра anti-TG2 [5].
Тщательный гистологический анализ биоптатов двенадцатиперстной кишки, подсчет лимфоцитов на HPF и морфометрия важны как для диагностики, так и для дифференциальной диагностики [11]. Для достижения максимальной диагностической точности необходимо провести не менее 5 биопсий слизистой двенадцатиперстной кишки, т.е. минимум 4 биопсии из дуоденум и одна – из луковицы. При этом все образцы луковицы двенадцатиперстной кишки маркируются и представляются отдельно [12].
Дополнительное проведение лабораторно-инструментальных исследований с тщательным сбором анамнеза, включая ретроспективный анализ медицинской документации, может помочь в верификации диагноза и дифференциальной диагностике. Как правило, целиакия – это доброкачественное заболевание с хорошим прогнозом при соблюдении аглютеновой диеты. Сохранение или рецидив симптомов, несмотря на продолжающееся лечение, требуют пересмотра первоначального диагноза, оценки аглютеновой диеты и поиска сопутствующих расстройств или осложнений [13]. При рефрактерном заболевании могут развиться осложнения, требующие дополнительного обследования с использованием более совершенных рентгенологических и эндоскопических методов [14].
Своевременные диагностика и назначение соответствующего лечения позволяют добиться регресса клинических проявлений энтеропатии с восстановлением нормальной структуры слизистой оболочки тонкой кишки, предотвращают развитие тяжелых осложнений. В данной статье нами предложена история болезни пациентки с поздней диагностикой целиакии за счет упущения внекишечных проявлений в детстве, таких как замедление роста, хроническая анемия, задержка пубертатного развития.
Пациентка 27 лет в декабре 2019 г. госпитализирована в терапевтическое отделение городской больницы с жалобами на боли в эпигастрии, вздутие живота, снижение массы тела на 15–16 кг за последние 6 месяцев, плотные отеки на нижних конечностях, сухость во рту, выраженную слабость, головокружение, сухость кожи.
Анамнез заболевания: считает себя больной в течение последних 9 месяцев, когда впервые появились отеки на ногах, синячковая сыпь, снижение аппетита, субфебрильная температура (преимущественно в вечернее время суток), головокружение. С перечисленными жалобами в мае 2019 г. обратилась к терапевту в г. Шымкенте. Диагностирована железодефицитная анемия тяжелой степени (Нв 48 г/л). Проведен курс ферротерапии (феркайл) с положительным эффектом (уровень Нв 98 г/л).
Повторное ухудшение состояния произошло в начале июля 2019 г. в виде не купирующегося в течение 4 часов носового кровотечения с развитием быстро нарастающей слабости, с появлением тошноты и рвоты. Экстренно госпитализирована в стационар г. Караганды с диагнозом: «Двусторонняя пневмония, внебольничная, тяжелой степени, дыхательная недостаточность 2 ст. Сепсис. Септический шок. ДВС-синдром, фаза гипокоагуляции. Коагулопатия потребления. Тромбоцитопения потребления. Хронический нефрит, латентное течение в стадии обострения». Проведено антибактериальное, симптоматическое лечение, выписана с положительной динамикой. Рекомендованы дообследование и наблюдение по месту жительства.
В ходе амбулаторного обследования осенью 2019 г. получены позитивные результаты серологических тестов: антитела к тканевой трансглутаминазе IgА – 200 Ед/мл, антитела к дезамидированным пептидам глиадина – 100 Ед/мл, антитела к глиадину IgA – 90 Ед/мл. На ФГДС (с биопсией) – эндоскопическая картина поверхностного гастрита, целиакии. Гистологическое заключение: «Морфологическая картина соответствует целиакии, стадия Marsh 3b». Пациентке установлен диагноз «Целиакия. Синдром избыточного бактериального роста. Хронический панкреатит с нарушением внешнесекреторной функции. Диморфная анемия (ЖДА, фолиеводефицитная анемия)». Даны рекомендации: соблюдение аглютеновой диеты, ферментные препараты, коррекция дисбиоза кишечника и диморфной анемии (пероральные препараты железа и фолиевой кислоты). Со слов больной, все рекомендации выполняла. В связи с ухудшением состояния в декабре 2019 г. обратилась за медицинской помощью по месту жительства. С целью коррекции терапии и купирования осложнений пациентка госпитализирована в терапевтическое отделение стационара.
Анамнез жизни: Со слов пациентки, анемия легкой степени с детских лет, периодически получала лечение пероральными препаратами железа. Менструации с 16 лет. С детства отмечала склонность к запорам, периодически жидкий или кашицеобразный стул до 2–3 раз в день. Наследственность не отягощена. Аллергологический анамнез отрицательный. Вредные привычки отрицает. Жилищно-бытовые условия удовлетворительные. Питание – согласно аглютеновой диете (со слов пациентки). Состоит на диспансерном учете у офтальмолога с диагнозом: «Миопия средней степени, осложненная. Периферическая витреохориоретинальная дегенерация», у гематолога с диагнозом: «Диморфная анемия (ЖДА средней степени + фолиеводефицитная анемия тяжелой степени)».
При объективном осмотре обращает на себя внимание несоответствие внешнего вида пациентки паспортному возрасту. Телосложение астеническое, пониженного питания. Имеется дефицит веса: ИМТ – 14,42 кг/м2. При росте 158 см вес пациентки составил 36 кг. Кожные покровы бледной окраски, чистые, выраженная сухость, шелушение. Видимые слизистые бледной окраски, чистые, влажные. АД 90/60 мм рт. ст. ЧСС 60 уд/ мин. Границы сердца перкуторно – в пределах нормы. Аускультативно – тоны сердца приглушены, ритм правильный, систолический шум на верхушке. Язык суховат, густо обложен белым налетом. Живот умеренно вздут, урчание по ходу кишечника, пальпация чувствительная в области левого подреберья, подвздошной области с обеих сторон. Печень, селезенка не увеличены. Кашицеобразный стул до 2–3 раз в сутки, без примесей, обычного цвета. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Мочеиспускание свободное, безболезненное. Периферические отеки нижних конечностей до бедер. Со стороны других органов и систем при объективном осмотре патологии не выявлено.
Результаты лабораторных исследований: в общем анализе крови – гипохромная анемия средней степени, умеренная тромбоцитопения, в биохимическом анализе крови: гипопротеинемия, гипоальбуминемия, гипонатриемия, гипокалиемия, гипохолестеринемия, протромбиновое время 14,3 сек (норма 9,1–12,1 сек). Копрология: стеаторея (нейтральный жир +++, жирные кислоты +), креаторея, амилорея, лейкоциты 0–4 в п/зр. На ЭКГ – нарушение процессов реполяризации. Проведен полный ретроспективный анализ предоставленных пациенткой медицинских документов. Необходимые исследования для верификации диагноза пациентке были проведены амбулаторно и представлены нами в анамнезе заболевания.
Диагноз «Целиакия с преобладанием внекишечных проявлений, резистентный тип, тяжелой степени (морфологическая стадия Marsh 3b). Хронический панкреатит с нарушением внешнесекреторной функции. Анемия вторичного генеза средней степени тяжести». На фоне аглютеновой диеты и проводимой терапии (внутривенное введение раствора альбумина, ГКС-терапия, коррекция водно-электролитного баланса, заместительная ферментная терапия, коррекция микрофлоры кишечника) отмечена положительная динамика в виде улучшения самочувствия, регресса отечного синдрома и нормализации лабораторных показателей.
Заключение
Особенностью данного клинического случая является недооценка у пациентки в детстве желудочно-кишечных симптомов в виде мальабсорбции, также не проанализирован хронический дефицит железа при отсутствии явных причин. Согласно литературным данным большая роль принадлежит своевременному выявлению мальабсорбции различной выраженности, ее клинических проявлений и осложнений с целью исключения глютеновой энтеропатии. По поводу железодефицитной анемии пациентке неоднократно назначались пероральные препараты железа без учета усвоения данной лекарственной формы. У пациентки в анамнезе имелись и другие важные признаки: задержка полового развития (позднее менархе – с 16 лет) и физического развития. Во многих случаях эти состояния могут не быть патогенетически связаны с целиакией, но увеличение распространенности заболевания в наши дни вынуждает к проведению серологического обследования таких пациентов для своевременной диагностики целиакии и предупреждения осложнений, которые имелись у больной в виде геморрагического, анемического, отечного синдромов и вторичного иммунодефицита с развитием осложненной пневмонии в анамнезе.
Несмотря на трудности диагностики и лечения целиакии, в большинстве случаев при пожизненном соблюдении аглютеновой диеты вполне возможно достижение высокого качества жизни больных. Для этого также имеют большое значение самообразование и самоорганизация пациента, понимание и поддержка близких людей.
Целью демонстрации данного клинического примера является привлечение внимания врачей общей практики к ранней диагностике целиакии. Особое внимание следует уделить атипичному и бессимптомному течению целиакии. У детей с рецидивирующей железодефицитной анемией без явных причин, с прогрессирующим дефицитом массы тела при адекватном питании, с замедлением роста и задержкой пубертатного периода, наличием в анамнезе переломов при неадекватной травме (остеопении/остеопороза), кожных высыпаний по типу герпетиформного дерматита нужно заподозрить наличие глютеновой энтеропатии и своевременно начать диагностические мероприятия.