science-review.ru
Проведение профилактических осмотров и плановой госпитализации предоставило возможность фиксировать даже самые незначительные отклонения в лабораторных исследованиях, которые в большинстве случаев не сопровождаются клиническими проявлениями. Одним из таких показателей является определение уровня эритроцитов при исследовании периферической крови [1]. Снижение этих форменных элементов в основном является признаком анемического синдрома. Однако все чаще при проведении общего анализа крови определяется повышение их уровня, называемое эритроцитозом [2, 3]. Такое состояние является недооцененным результатом общего анализа крови. Литература, касающаяся определения его этиологии, в частности, с помощью анализа варианта гемоглобина, ограничена. Этот обзор направлен на обсуждение последних данных об этиологии эритроцитоза, механизмах его развития, а также пагубных последствиях.
Цель исследования: изучить особенности течения и причины эритроцитозов у детей.
Результаты исследования и их обсуждение
В связи с центральной ролью эритроцитов в доставке кислорода к тканям и утилизации углекислого газа в организме, контроль массы эритроцитов на точных уровнях имеет немаловажное клиническое значение как показатель индивидуальной реактивности и резистентности. Также, помимо транспорта газов, к функциям эритроцитов относят: адсорбирование и инактивацию токсинов, регуляцию рН крови (гемоглобиновый буфер), участие в свертывании крови и фибринолизе [4, 5]. Сам по себе эритроцитоз в основном не проявляется какими-либо симптомами, поэтому обнаруживается чаще именно при проведении планового профилактического обследования. Нормальное количество эритроцитов в капиллярной крови непостоянно на протяжении жизни и меняется по мере взросления ребенка. Так, в анализе пуповинной крови оно составляет 3,9*10¹² – 5,5*10¹² клеток/л. В возрасте от 1 до 3 дней – 4,0*10¹²–6,6*10¹² клеток/л. К 1 месяцу количество эритроцитов норме уменьшается до 3,0*10¹²–5,4*10¹² клеток/л. В 2 месяца уже 2,7*10¹²– 4,9*10¹² клеток/л. К полугодовалому возрасту норма эритроцитов составляет 3,1*10¹²– 4,5*10¹² клеток/л. Затем до 12 лет их количество остается относительно постоянным 3,5*10¹²–5,0*10¹² клеток/л. После полового созревания определяются половые различия в составе периферической крови: так у девочек нормальное количество эритроцитов должно составлять 3,5*10¹²–5,0*10¹² клеток/л, в то время как у мальчиков это 4,1*10¹²–5,5*10¹² клеток/л. Недостаточное снабжение кислородом вредно и может привести к гибели клеток, тканей или в конечном итоге даже организма [6, 7]. Чтобы избежать этого, развиваются сложные сердечно-сосудистые, дыхательные и гематологические механизмы. Организм, подвергаясь гипоксии, индуцирует активацию множества клеточных сигнальных путей, участвующих в регуляции метаболизма, обеспечивающего выживание клеток [7–9]. Однако низкий уровень кислорода не оказывает прямого воздействия на кроветворные клетки, но вызывает выработку гликопротеинового гормона эритропоэтина (Epo) почками, который сам по себе стимулирует эритропоэз [10, 11]. Эритропоэз является сложным многоэтапным процессом, в ходе которого предшественники эритроидов энуклеируются и трансформируются в зрелые эритроциты, и в основном осуществляется красным костным мозгом. Однако в ответ на стрессовые ситуации (к числу которых можно отнести анемические состояния, пересадку костного мозга и некоторые другие патологии) эритропоэз распространяется и осуществляется уже и в экстрамедуллярных участках [11–13]. В первую очередь внекостномозговые очаги кроветворения формируются в печени и селезенке, их активность ведет к повышению продукции эритроцитов. К примеру, печень может включаться в продукцию этого гормона после нефрэктомии и в условиях связанных с недостаточностью почек при их поражении и нарушении эндокринной функции почки [14, 15]. Следует также выделить пути альтернативной продукции эритропоэтина в таких компонентах, как моноциты крови и тканевые макрофаги [16]. Как было показано на мышах, стрессовый эритропоэз характеризуется массивным самообновлением клеток, форми- рующих взрывообразные единичные эритроидные клетки, и регулируется дополнительными внешними факторами, такими как гормон стресса кортизол, фактор стволовых клеток и костного морфогенетического белка [17]. У людей аналогичные пути еще не идентифицированы и молекулярная основа также недостаточно хорошо описана. Однако в последнее время сообщалось, что развитию эритробластических островных макрофагов и избыточному эритропоэзу способствует стресс [18]. Транскрипция Epo, в свою очередь, регулируется особым кислород-зависимым образом, с помощью фактора, индуцированного гипоксией (hypoxia inducible factor – HIF). Данный фактор присутствует практически в каждой клетке организма, организуя экспрессию каскада генов, которые позволяют акклиматизироваться к пониженному содержанию кислорода [19]. Среди белков этого семейства выделяют изоформы: HIF1, демонстрирующий повсеместный характер экспрессии и HIF2, обнаруживаемый в огра- ниченном числе типов клеток, включая эндотелиальные клетки, кардиомиоциты, гепатоциты, глиальные клетки и интерстициальные клетки почки. Соответственно особенностям локализации, предполагают, что HIF1 представляет собой ответ на острую гипоксию, тогда как HIF2 является преобладающей субъединицей к хроническому воздействию низкого содержания кислорода [19, 20]. Активность HIFα находится под контролем редкого механизма, основанного на стабильности структуры белка и его деградации, определяющейся содержанием кислорода. Сам по себе кислород не увеличивает концентрацию HIF, она более или менее стабильна. Кислород необходим для удаления HIF ферментами пролилгидро- ксилазного домена HIF, называемыми PHD. PHD гидроксилирует пролин – субъединицы фактора, индуцированного гипоксией, нацеливая последний на деградацию опухолевым супрессором белка фон Гиппеля – Линдау (VHL), тем самым подготавливая его для полиубиквитинирования, что в конечном итоге приводит к протеолитической деградации в убиквитин-протеасомном пути [19–21]. Этот процесс идет постоянно, окисляя и модифицируя HIF, клетка его все время «подъедает», малая концентрация не дает возможности добраться до ядра и активировать нужные гены. В условиях низкого содержания кислорода HIF стабилизируется почти мгновенно и транслоцируется в ядро, где он димеризуется с конститутивно экспрессируемой субъединицей HIF и способствует транскрипции генов [20, 21]. Редкие пациенты с эритроцитозом имеют мутации в генах, кодирующих PHD2, HIF-2 и VHL, что делает эти белки критически важными для правильного контроля массы эритроцитов у человека [21]. В 1997 г. Прчхал и его коллеги обнаружили первый тип эритроцитоза, связанный с HIF-путем. Они описали 103 человека из 81 семьи, живущих в Чувашской области в России, с эритроцитозом. Несколько пациентов были детально изучены и показали заметно повышенные уровни гематокрита, сопровождаемые значительно более высокими уровнями EPO. Последующие генетические исследования выявили гомозиготную мутацию в гене VHL (C598T, ведущую к замене аминокислоты R200W) у всех пораженных людей. Это привело к снижению сродства VHL к гидроксилированной субъединице HIFα, стабильной гиперпродукцией EPO, что клинически выражалось эритроцитозом [21, 22]. По этиологии все эритроцитозы подразделяют на первичные и вторичные. В свою очередь первичные классифицируют на приобретенную и наследственную форму. К группе первичных эритроцитозов относят наследственные (семейные) формы, которые обусловлены нарушениями экспрессии генов, клинически проявляющимися повышенной концентрацией эритроцитов и гемоглобина в периферической крови. Избыток эритроцитов определяет повышение вязкости крови, что сопровождается микроциркуляторными расстройствами: кровоточивостью, тромбозами, эмболиями, стазами, сладжами [22, 23]. Особенности течения первичных эритроцитозов обусловлены нарушениями скорости коагуляции и повышенной вязкостью крови, что клинически выражается проявлениями капиллярной кровоточивости и микроциркуляторными расстройствами, в частности в сосудах головного мозга (в редких случаях острого течения проявляется геморрагическим или ишемическим инсультом, при хроническом течении ведет к энцефалопатии, что в целом крайне неблагоприятно сказывается на когнитивном развитии ребенка) [23]. Симптоматика же достаточно неспецифична и проявляется в виде цефалгии, сниженной работоспособности, болезненности в нижних конечностях и в области сердца. При первичных эритроцитозах в общем анализе крови отмечается: эритроцитоз, смещение гематокрита в сторону форменных элементов и резкое замедление СОЭ [23, 24]. В разделе первичных приобретённых эритроцитозов отдельно стоит отметить эритремию (синонимы: истинная полицитемия, болезнь Вакеза). Данная патология относится к числу хронических лейкозов. Спорным остается вопрос об определении возможности наследственной предрасположенности к данному заболеванию, поскольку описаны случаи болезни сразу нескольких человек из одной семьи. В этиологии полицетемии вера, сходно с другими неоплазиями, выступают физические, химические и биологические онкогенные факторы. Воздействие онкогенов ведет к увеличению миелопролиферации в кроветворных органах. Это сопровождается усиленной активацией пролиферации эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, что клинически проявляется как полицитемия. У данной группы больных изменяется состав периферической крови в виде эритроцитоза, включая ретикулоцитоз, лейкоцитоза со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, базофилии, моноцитоза и тромбоцитоза. В конечной стадии заболевания возникает гипоплазия костного мозга со значительным снижением костномозгового кроветворения, что приводит к возникновению панцитопении. При изучении отдельных исследований была отмечена отчетливая интенсификация продукции эритропоэтина как при разноэтиологических гипоксических состояниях, так и при поражении опухолевым процессом печени и почек, что, в свою очередь, может проявляться развитием симптоматического эритроцитоза. По патогенезу эритроцитозы могут быть как абсолютными, так и относительными. Так, абсолютные эритроцитозы проявляются в виде увеличенного содержания красных кровяных телец в периферической крови, что связано с активацией эритропоэза в красном костном мозге, про- воцируемое влиянием стимулирующих воздействий гормонального и гуморального генеза. Относительные эритроцитозы отмечаются при нормальной активности эритро- поэза, в основе их развития лежит сладж-феномен, характеризующийся сгущением крови [24]. Классификация вторичных абсолютных эритроцитозов основывается на их значимости и патогенетических механизмах развития. Вторичные абсолютные эритроцитозы могут быть гипоксемическими, или компенсаторными, и негипоксемическими. Эритроцитоз при гипоксических состояниях является адаптационной реакцией организма под воздействием патогенного фактора, поэтому его альтернативное название – компенсаторный. К компенсаторным причинам развития эритроцитоза у детей можно отнести следующие:
1. Повышенная физическая нагрузка. Во время повышенных физических нагрузок сердечно-сосудистая система должна обеспечивать поступление субстрата в работающую мышцу. Основной функцией эритроцитов при мышечной работе является транспортировка О2 из легких в ткани и доставка метаболически продуцируемого CО2 в легкие для выдоха. Гемоглобин также способствует буферной способности крови, а высвобождение АТФ и NO из эритроцитов способствует вазодилатации и улучшает приток крови к работающей мышце. Эти функции требуют адекватного количества эритроцитов в кровообращении. Это объясняет повышение уровня эритропоэза как компенсаторной функции для потребления большего количества О2.
2. Недостаточное потребление или потеря жидкости. Под действием недостаточного содержания воды в эритроците он претерпевает морфологические изменения. Это провоцирует эритропоэз, что приводит к повышению их уровня в периферической крови.
3. Заболевания дыхательной системы. Хроническое заболевание легких может вызвать хроническую гипоксемию и привести к повышению эритроцитов в крови. Значительно ухудшить вентиляцию легких и тем самым вызвать эритроцитоз может также ожирение тяжелой степени (синдром Пиквика). В таких условиях гемоглобин не может быть достаточно насыщен О2, что приводит к возникновению гипоксии в тканях.
4. Заболевания сердечно-сосудистой системы. Постоянное увеличение эритроцитов при сердечно-сосудистых заболеваниях объясняется эффективной стимуляцией эритропоэза эритропоэтином, гормоном, секретируемым во время гипоксических явлений.
5. Местность проживания. Еще в 19 в. ученые обнаружили корреляцию между низким атмосферным давлением кислорода и повышенным количеством эритроцитов у людей и животных. Атмосферное давление на уровне моря обеспечивает кислороду легкое прохождение через избирательно проницаемые легочные мембраны в кровь. На больших высотах более низкое давление воздуха затрудняет проникновение кислорода в систему крови. Результатом чего является гипоксия, провоцируя эритропоэз.
6. Пассивное курение. Дети, проживающие в семьях курильщиков, постоянно подвергаются пассивному воздействию табачного дыма, что вызывает гипоксические состояния и стимулирует эритропоэз, что клинически может проявляться эритроцитозом.
7. Ожирение. Считается, что при ожирении чрезмерное отложение липидов ведет к гипертрофии адипоцитов, приводя к гипоксии в белой и бурой жировой ткани. Гипоксия в них стимулирует повышенное выделение адипоцит-специфического фактора индуцированного гипоксией HIF2α, что вначале обеспечивает компенсацию, но, характеризуясь эффектами инсулинорезистентности, усиливает ожирение, вызванное ожирением, формируя порочный круг и нарушая метаболическую регуляцию.
Под абсолютным негипоксемическим эритроцитозом следует понимать состояние, не являющееся компенсаторно-приспособительным механизмом, так как обусловлено повышенным синтезом эритропоэтина поврежденными почками. Данное состояние развивается в случае таких патологий, как опухолевые поражения, поликистоз, также может наблюдаться вследствие стеноза почечных артерий, гидронефроза, нефрэктомии и пересадки почки. К числу этиологических факторов, вызывающих вторичные негипоксемические эритроцитозы, относят онкологические заболевания печени, селезенки, сопровождает течение синдрома Иценко – Кушинга, по причине нарастающего стабильно высокого выделения гормонов АКТГ и глюкокортикоидов. Клинические проявления вторичных абсолютных эритроцитозов разнообразны, в значительной мере обусловлены особенностями этиологических факторов и основного заболевания. Тем не менее общими признаками эритроцитозов являются умеренная полицитемическая гиперволемия, увеличение вязкости крови и гематокрита, повышение артериального давления, развитие гипертрофии миокарда, расстройства микроциркуляции, наличие микротромбоза. В периферической крови отмечаются эритроцитоз, ретикулоцитоз, отсутствуют тромбоцитоз и лейкоцитоз [24, 25].
Заключение
Растущие знания о генетических и физиологических изменениях в организме ребенка при эритроцитозах требуют фундаментальных изменений в рекомендациях по диагностическому подходу и ведению детей с эритроцитозом. Анализ литературных данных позволяет отметить, что наличие знаний о референтных значениях эритроцитов у детей и подростков чрезвычайно важно для правильной интерпретации результатов полного анализа крови. Повышение количества эритроцитов крови не всегда свидетельствует о наличии патологии, связанной с избыточной их продукцией в красном костном мозге. Путь фактора HIF играет центральную роль в развитии реакции на гипоксию, поскольку он регулирует экспрессию генов, реагирующих на гипоксию. В условиях гипоксии эта посттрансляционная модификация HIF ингибируется, что стабилизирует ее, и увеличение экспрессии РНК-мессенджера HIF-1 способствует транскрипционной активации генов, в том числе и для ЭПО. Соответственно, достаточный уровень кислорода, не дает проявиться транскрипционной активности. Мутации в белках пути HIF могут приводить к эритроцитозу у человека.