science-review.ru
Цель обзора – анализ современной литературы и обновленных рекомендаций по диагностике и лечению целиакии.
Целиакия в современной медицине рассматривается как аутоиммунная энтеропатия, возникающая вследствие приема глютена у лиц с генетической предрасположенностью [лейкоцитарный антиген человека (HLA) -DQ2 или -DQ8] [1], характеризующаяся наличием специфических антител [2]. В литературе можно встретить другие названия целиакии – нетропическая спру и глютеновая энтеропатия.
История
Жизненно важную роль в истории человечества сыграло потребление зерновых культур [3, с. 7110]. Уже в XV в. до н.э. были описаны кишечные заболевания с выраженным нарушением всасывания, по симптомам напоминающие целиакию [4]. Первое точное описание симптомов целиакии было дано Samuel Gee в 1888 г., который предположил, что соблюдение определенной диеты может значительно облегчить симптомы заболевания [5, с. 112]. В 1924 г. американский педиатр Сидни Хаас опубликовал положительные результаты банановой диеты у детей с глютеновой энтеропатией – популярного лечения на протяжении нескольких десятилетий [6, с. 29]. В начале 1960-х гг. было установлено 3 важных аспекта: в основе возникновения целиакии лежит непереносимость глютена; в основе патогенеза – поражение слизистой оболочки тонкой кишки; и наконец, появление инструмента для проведения биопсии позволило ученым начать разгадывать тайны патогенеза глютеновой энтеропатии [7, с. 2].
Эпидемиология
До 1990-х гг. целиакия считалась редким заболеванием, которое в основном проявлялось у детей и распространение которого ограничивалось Западной Европой. В настоящее время целиакия является одной из основных проблем здравоохранения и поражает людей во всем мире [2, с. 1]. Согласно недавно проведенному метаанализу, распространенность целиакии, диагностированной на основании положительных результатов тестов на IgA анти-TG2 и/или антитела к эндомизию, составляет 1,4 % (доверительный интервал 95 %: 1,1–1,7 %). Распространенность целиакии, подтвержденной биопсией, составляет 0,7 % (ДИ 95 %: 0,5–0,9 %). В Африке и Северной Америке у 0,5 % населения диагностирована глютеновая энтеропатия, в Южной Америке у 0,4 % населения, в Азии целиакией страдает 0,6 % населения и 0,8 % в Европе и Океании [8, с. 3]. Самая высокая в мире частота распространения целиакии выявлена в специфических популяциях в Западной Сахаре – 5,6 %, что почти в десять раз выше, чем в большинстве европейских стран. В популяции также обнаружены одни из самых высоких частот носительства HLA-DQ2 и HLA-DQ8 и очень высокий уровень потребления глютена [9, с. 374]. Целиакия может возникнуть в любом возрасте и в различных клинических проявлениях [10], однако чаще встречается у детей (0,9 %, у взрослых 0,5 %) и у представителей женского пола (0,6 % против 0,4 % мужского пола; p < 0,001) [8, с. 5]. Риск возникновения целиакии значительно выше у родственников первой линии (5–10 %), у лиц с сахарным диабетом 1-го типа и другими аутоиммунными заболеваниями, с синдромом Дауна и рядом других сопутствующих патологий [11, с. 4].
Распространенность целиакии среди детей в Казахстане составляет 1:262, соотношение типичных форм к атипичным – 1:5 [12]. В работе Т.К. Исабековой (2008) отмечена высокая распространенность целиакии среди детей г. Алматы. Проведенное скрининговое обследование 400 детей из группы риска выявило повышение титра антиглиадиновых антител в 21,5 % случаев [13]. Изучение распространенности, особенностей клинического течения и диагностики, а также вопросов лечения целиакии среди взрослых жителей Казахстана ранее не проводилось [14].
Подводя итог, можно сказать, что широкое распространение глютенсодержащих пищевых продуктов, генетическая предрасположенность и факторы риска, вероятно, обуславливают повсеместное и практически универсальное проявление этого заболевания.
Этиология и патогенез
Глютен – собирательное название различных белков злаков. Большинство белков, содержащихся в продуктах питания и отвечающих за иммунную реакцию при целиакии, являются проламинами. Проламины встречаются в таких зерновых культурах, как пшеница (глиадин), ячмень (ордеин), рожь (секалин), кукуруза (зеин) и овес (авенин). Высокое содержание глютамина в проламинах обеспечивает их устойчивость к желудочно-кишечным протеолитическим ферментам. Глютамин является отличным субстратом для дезамидирования тканевой трансглютаминазой [15, с. 6041]. Прием глютена генетически предрасположенными лицами с аллелями HLA типа II DQ2/DQ8 может вызвать Т-клеточно-опосредованный иммунный ответ против тканевой трансглютаминазы, это в свою очередь, приводит к повреждению слизистой оболочки тонкого кишечника и в конечном счете к атрофии кишечных ворсинок [16, с. 7111].
Как было указано выше, обязательным условием для развития целиакии является употребление глютена. Однако нет точного объяснения, почему не все генетически предрасположенные индивидуумы, потребляющие клейковину, заболевают глютеновой энтеропатией и почему болезнь может возникнуть позже, несмотря на многие десятилетия приема глютена [17, с. 224]. Действительно, многие авторы говорят о связи развития целиакии с питанием, инфекциями и использованием антибиотиков. Однако продолжительность грудного вскармливания и/или время введения глютена не влияют на риск развития целиакии [11, с. 4]. Несколько исследований показали, что дети, у которых впоследствии развилась целиакия, чаще страдали от гастроинтестинальных инфекций в более раннем возрасте [18–20]. Несмотря на это, остается необъяснимым, каким образом инфекции вызывают развитие глютеновой энтеропатии. Существует также потенциальная связь между развитием целиакии и изменением состава микробиоты вследствие использования антибиотиков или родов путем кесарева сечения [21].
Несмотря на то, что факторы окружающей среды играют большую роль в развитии целиакии, отличительной чертой заболевания является его высокая наследственность и сильная ассоциация с носительством HLA, которая отражает центральную роль CD4+ Т-клеток [22]. Существует несколько типов специфических Т-клеток, распознающих пептид глютена [23]. В настоящее время идентифицировано три эпитопа глютена на Т-клетках: первый, эпитоп ограниченный глиадином, располагался на DQ2 (DQ2-I) [24], второй – на DQ8 (DQ8-I) [25] и третий эпитоп, ограниченный высокомолекулярным (HMW) глутенином, – на DQ8 (DQ8-HMW-I) [26]. Генетическая гипотеза на сегодняшний день является одной из наиболее признанных Всемирной ассоциацией гастроэнтерологов [3].
Клиника
Клиническая картина целиакии широко варьирует, дебют заболевания может произойти в любом возрасте: первый пик манифестации – в первые 2 года жизни, вскоре после прекращения грудного вскармливания и введения глютенсодержащих продуктов, второй пик – во второе или третье десятилетие жизни [27].
За последние 10 лет предпринимались попытки прийти к консенсусу в терминологии клинических стадий целиакии. Так, в журнале Lancet были опубликованы основные формы клинического проявления заболевания:
– потенциальная: положительные серологические тесты на фоне отсутствия симптомов и нормальной биопсии кишечника. Термин «потенциал» также используется у лиц, которые никогда не имели диагноза целиакии, но имеют соответствующий генетический фон (HLA-DQ2/DQ8);
– асимптоматическая: отсутствие симптомов на фоне положительных серологических тестов и соответствующей гистологической картины;
– симптоматическая: наличие как кишечных, так и внекишечных симптомов;
– классическая: наличие симптомов мальабсорбции: диарея, стеаторея, потеря веса, задержка в развитии, наличие/отсутствие анемии;
– неклассическая: кишечная (боли в животе, метеоризм, запоры) или внекишечная (дефицит железа, хроническая усталость, головная боль, остеопения/остеопороз, неврологические расстройства) манифестация заболевания;
– рефрактерная: наличие симптомов глютеновой энтеропатии и атрофии кишечных ворсинок, которые сохраняются в течение 1 года после соблюдения строгой безглютеновой диеты [28, 29].
У некоторых детей также могут проявляться признаки эмоционального расстройства, «изменения настроения» и вялости [1]. Целиакия часто ассоциируется с другими заболеваниями, связанными с комплексом гистосовместимости, которые опосредуются иммунологическими механизмами: герпетиформным дерматитом, язвами полости рта, IgA-нефропатией, ревматоидным артритом, саркоидозом [21].
Диагностика
Диагностика целиакии представляет собой сложный процесс, так как симптомы заболевания могут значительно варьировать от пациента к пациенту [13], а случаи поздней диагностики встречаются по сей день [30].
Подтверждение диагноза целиакии у взрослых и детей должно основываться на клинических данных, данных серологического исследования и биопсии двенадцатиперстной кишки. Особый интерес и важность представляет диагностика целиакии у взрослых и детей с неклассической клинической картиной, с преобладанием внекишечных симптомов, а также с бессимптомной формой заболевания.
Европейское общество по изучению целиакии (ESsCD) рекомендует проводить диагностику заболевания следующим группам пациентов (высокий уровень доказательности):
1) взрослые с клиническими и лабораторными признаками мальабсорбции;
2) лица, у первой линии родственников которых имеется подтвержденный диагноз целиакии;
3) пациенты с необъясненными повышениями трансаминаз в крови;
4) лица с сахарным диабетом 1 типа [11, с. 589].
Диагноз целиакии ставится путем первичного серологического исследования и подтверждается гистопатологическим исследованием биоптатов двенадцатиперстной кишки [31]. Серологические исследования являются одним из важнейших компонентов выявления и диагностики целиакии, особенно определение IgA тканевой трансглутаминазы (TG2-IgA), общего IgA. Тщательный гистологический анализ биоптатов двенадцатиперстной кишки, подсчет лимфоцитов на HPF и морфометрия важны как для диагностики, так и для дифференциальной диагностики [32].
Из-за высокого риска развития негативных последствий для здоровья в будущем важно диагностировать целиакию не только у детей с очевидными кишечными симптомами, но и у тех, кто имеет менее выраженную клиническую картину, только внекишечные проявления или асимптомное течение болезни.
Согласно руководству ESsCD диагностике подлежат следующие группы детей:
1. Дети с необъяснимыми симптомами хронической диареи или запорами, задержкой в развитии, потерей веса, задержкой полового созревания, аменореей, железодефицитной анемией, тошнотой или рвотой, хроническими болями в животе, судорогами, хронической усталостью, рецидивирующим афтозным стоматитом, сыпью, похожей на герпетиформный дерматит, переломами костей и аномальной биохимией печени.
2. Дети, у которых отсутствуют симптомы, но имеется повышенный риск развития глютеновой энтеропатии: сахарный диабет 1 типа, синдром Дауна, аутоиммунный тиреоидит, синдром Тёрнера, синдром Вильямса, селективный дефицит IgA, аутоиммунная болезнь печени и наличие родственников первой линии, имеющих целиакию [11, с. 605].
Европейское общество детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания (ESPGHAN) в качестве начального скрининга рекомендует всем детям с подозрением на целиакию проводить тестирование на общий IgA и TGA-IgA. У пациентов с низкими суммарными концентрациями IgA в качестве второго шага следует провести тест на IgG (DGP, EMA или TGA). Тестирование на антитела EMA, DGP или AGA (IgG и IgA) в качестве первичного скрининга в клинической практике не рекомендуется [33].
На основе клинических исследований [34, 35] ESPGHAN рекомендует у бессимптомных детей проводить диагностику целиакии без биопсии двенадцатиперстной кишки. Диагностика целиакии без биопсии безопасна у детей с высокими значениями TGA-IgA (≥10 раз больше верхнего предела нормы) с соответствующими тестами и положительными эндомизиальными антителами (EMA-IgA) в сыворотке крови. Однако детям с положительным значением TGA-IgA, но с низким титром (<10-кратным верхним пределом нормы) рекомендуют проводить биопсию для снижения риска ложноположительного диагноза. HLA-тестирование и наличие симптомов не являются обязательными критериями для серологической диагностики без биопсии [33, с. 5].
Лечение
До настоящего времени единственным эффективным методом лечения целиакии является безглютеновая диета. Считается, что строгое и пожизненное соблюдение данной диеты вызывает ремиссию у пациентов с целиакией и приводит к частичному или полному заживлению слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки [36, 37]. Также существуют некоторые свидетельства того, что безглютеновая диета может даже снизить риск злокачественных новообразований у этих пациентов [38]. Однако эти преимущества сопровождаются некоторыми недостатками, включая негативное воздействие на качество жизни, психологические проблемы, страх перед непроизвольным/необратимым потреблением глютена (как показано в многоцентровых исследованиях GIP) [39], возможную нехватку витаминов и минералов, метаболический синдром, повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний и часто сильные запоры. Все это можно преодолеть с помощью инструктирования пациента о рисках неконтролируемого безглютенового режима, предоставления рекомендаций по питанию диетологом с опытом работы в области целиакии, а также с помощью поддержки психолога [40, с. 15].
Помимо модификации диеты, ряд текущих клинических исследований показал многообещающие результаты в области лечения целиакии, однако они требуют дальнейшего изучения:
1) протестированы добавки орального фермента, расщепляющего глютен: Латиглутиназа (IMGX-003 или ALV-003), AN-PEP (пролиловые эндопептидазы, получаемые из Aspergillus niger) и STAN1 (коктейль микробных ферментов);
2) всасывание глютена может быть предотвращено путем перекрытия плотных соединений с помощью ларазотида ацетата;
3) начато исследование по TG2-ингибированию и модуляции иммунной системы, а также по блокированию HLA-DQ2;
4) установлена индукция толерантности к глютену с помощью Nexvax2 – новой, пептидной, эпитопной иммунотерапии, основанной на принципе десенсибилизирующей терапии при аллергических состояниях [11, с. 612].
Особый интерес представляет лечение рефрактерной формы целиакии. Согласно ретроспективному исследованию, прием будесонида обеспечивает клиническую ремиссию и восстановление ворсинок примерно в 90 % обоих типов рефрактерной целиакии [41, с. 8].
Заключение
На сегодняшний день существует по меньшей мере две причины широкого распространения глютеновой энтеропатии: повсеместное увеличение числа аутоиммунных заболеваний и улучшение методов диагностики целиакии. Однако широкий спектр симптомов заболевания, а также наличие рефрактерных форм целиакии, трудно поддающихся терапии, затрудняют своевременную диагностику и лечение. Как следствие, многие случаи остаются недиагностированными в течение длительного времени. В настоящее время не хватает стандартизированных, основанных на доказательных данных рекомендаций в отношении детей. Учитывая вышеперечисленное, существует постоянный интерес к новым методам диагностики и лечения глютеновой энтеропатии.