science-review.ru
Проблема туберкулеза продолжает оставаться актуальной, особенно в сочетании с ВИЧ-инфекцией. Данные нозологии широко распространены и являются глобальными проблемами человечества. По данным Всемирной организации здравоохранения на конец 2019 г. во всём мире туберкулезом заболели 10 млн чел. разных возрастных групп, с преимущественным преобладанием лиц мужского пола. Умерло от туберкулёза в общей сложности за 2019 г. 1,4 млн чел. (в том числе 208 000 человек с ВИЧ-инфекцией) [2].
По данным «Центрального научно-исследовательского института организации и информатизации здравоохранения» в Российской Федерации среди впервые выявленных больных туберкулезом на 2019 г. – каждый четвертый пациент был инфицирован ВИЧ [3]. По состоянию на 2019 г. в мире насчитывалось 38 млн чел., живущих с ВИЧ-инфекцией [4]. С середины 1990 г. в клиническую практику была введена антиретровирусная терапия (АРВТ), позволяющая контролировать течение иммунодефицитного заболевания, увеличивать продолжительность и качество жизни пациентов. При назначении данной терапии пациентам с ВИЧ-инфекцией в сочетании с туберкулезом развивается клинический феномен, получивший название воспалительный синдром восстановления иммунной системы (ВСВИС). ВСВИС – развитие или прогрессирование туберкулезного процесса в первые месяцы от начала/возобновления АРВТ, в основе которого лежит восстановление активного иммунного ответа [5]. Данный синдром сложен в практике врача-фтизиатра и требует дальнейшего изучения.
Таким образом, все вышеизложенное определяет важность изучения различных аспектов формирования ВСВИС, возникающего у пациентов с туберкулезом в сочетании с ВИЧ-инфекцией в условиях современной эпидемической ситуации.
Цель исследования: изучить проявления синдрома восстановления иммунной системы у больных с ко-инфекцией (ТБ/ВИЧ) на современном этапе.
Материалы и методы исследования
Работа проведена на базе туберкулезной больницы г. Ижевска. Для достижения поставленной цели были изучены карты стационарного больного у 425 пациентов, находящихся на лечении с 2018 по 2020 г. с диагнозом туберкулез различных форм и локализаций с сопутствующей патологией ВИЧ-инфекция.
Был отобран 31 пациент, имеющий ВСВИС. Проведен анализ данного контингента и охарактеризован по следующим признакам: по полу, возрасту, клиническим формам туберкулеза, сопутствующим заболеваниям, наличию вредных привычек, социальному статусу, исходу госпитализации. Так же были изучены аспекты анамнеза ВИЧ-инфекции у данных пациентов: стадия заболевания, дата возникновения заболевания. Изучены жалобы и клиника, лабораторные данные пациентов до начала лечения: полный и биохимический анализ крови, полный анализ мочи, наличие бактериовыделения методом люминесцентной микроскопии и культуральным методом, наличие чувствительности и устойчивости к противотуберкулезным препаратам (ПТП). А также определялись показатели, характеризующие иммунодефицитное состояние до начала терапии и на её фоне: количество CD4-клеток и вирусная нагрузка. Далее устанавливался вид проявления ВСВИС и сроки его начала. Затем проводилась оценка влияния медикаментозной терапии на течение синдрома, была изучена этиотропная терапия пациентов по поводу туберкулеза и ВИЧ-инфекции, а также симптоматическая терапия при возникновении ВСВИС.
Результаты исследования и их обсуждение
Пациенты с ВСВИС составляли 7,2 %. Средний возраст пациентов составлял 36 лет. По гендерному распределению превалировали лица мужского пола – 61,2 %. Все пациенты имели вредные привычки, такие как курение и злоупотребление алкоголем. С наркотической зависимостью в анамнезе были 70,9 % пациентов.
У 93,5 % пациентов наблюдался туберкулез с множественной или широкой лекарственной устойчивостью. 7 пациентов (22,5 %) в ходе лечения погибли от прогрессирования процесса, полиорганной недостаточности и отёка головного мозга. 51,7 % пациентов самостоятельно прервали лечение (выписаны за отсутствие в отделении, выписаны за нарушение режима, уклонение от лечения). И только 25,8 % человек прошли полный курс химиотерапии по соответствующему режиму.
По форме туберкулезного процесса при поступлении преобладал инфильтративный туберкулёз – 61,2 %, затем диссеминированный туберкулёз – 22,5 %, фиброзно-кавернозный туберкулёз – 12,9 % и казеозная пневмония – 6,4 %. Двухсторонний процесс наблюдался в 80,6 % случаев. На диспансерном учёте по туберкулёзу пациенты находились: от 1 до 3 лет – 26 человек (83,8 %), от 4 до 6 лет – 5 человек (16,2 %). В 100 % случаев пациенты поступали в отделение с наличием бактериовыделения. На момент госпитализации у 93,5 % пациентов была выявлена устойчивость к препаратам первого ряда, и только у 6,5 % была к ним чувствительность.
Лечение пациенты получали по следующим режимам химиотерапии (РХТ): I РХТ – 6,4 %, IV РХТ – 77,4 %, V РХТ – 3,2 %, лечение по профкурсу – 12,9 %. Препараты, согласно режиму химиотерапии, были назначены в день госпитализации.
В структуре сопутствующих заболеваний преобладали: хронический гепатит смешанной этиологии (вирусный гепатит С + токсический гепатит) – 70,9 %; хронический бронхит – 41,9 %; анемия хронических болезней – 35,4 %; кандидоз слизистых – 29 %; менингоэнцефалит – 22,5 %; хронический гастрит – 16,1 %; плеврит – 9,6 %;
ВИЧ-инфекцией данные пациенты были инфицированы от 1 до 5 лет – 15 чел. (48,3 %); от 6 до 10 лет – 7 чел. (22,5 %); 11 и более лет – 9 чел. (29 %). Стадия ВИЧ-инфекции у 61,2 % пациентов – 4В, у 4Б – 38,8 %. Все пациенты на момент госпитализации не получали антиретровирусную терапию.
До прохождения терапии вирусная нагрузка у данных пациентов составляла от 3700 до 3 900 000 коп/мл; СD клетки варьировались в диапазоне от 2 до 570 кл/мкл;
Противовирусную терапию по предпочтительной схеме получали 80,6 %, по альтернативной схеме – 12,9 %, по приемлемой схеме – 6,5 %.
В общем анализе крови у половины пациентов при поступлении наблюдались анемия и ускоренная СОЭ; у трети пациентов наблюдался лейкоцитоз, у двух пациентов – лейкопения.
У 7 пациентов, которые скончались в ходе лечения, при поступлении преобладала инфильтративная форма туберкулёзного процесса (57,2 %), затем диссеминированная форма (28,6 %) и казеозная пневмония (14,2 %). В конечном результате у пациентов преобладала диссеминированная форма (57,2 %) инфильтративная форма (28,6 %) и фиброзно-кавернозная форма (14,2 %). 3 пациента были впервые выявлены по заболеванию туберкулёз, по ВИЧ инфекции – от 2 до 15 лет. Лечение получали: 4 человека – IV РХТ, 3 пациента – профкурс из трёх противотуберкулёзных препаратов второго ряда. 6 пациентов получали АРВТ по предпочтительной схеме, 1 пациент по альтернативной схеме. Все имели стадию ВИЧ-инфекции 4В. CD4-клеток на момент поступления, у данных пациентов было от 2 до 200 кл/мкл, средний показатель 91 кл/мкл (рис. 1).
Рис. 1. Динамика CD-4 лимфоцитов до АРВТ и спустя 1 месяц
Вирусная нагрузка составляла от 30500 до 1900000 коп/мл. АРВТ данные пациенты начали получать через 2–4 недели после назначения антибактериальной терапии. Вирусная нагрузка пациентов спустя месяц противовирусной терапии составляла от 1050 до 750000 коп/мл (рис. 2).
Рис. 2. Динамика РНК ВИЧ до АРВТ и спустя 1 месяц
ВСВИС развился у данных пациентов в среднем за 18 дней. По клиническим проявлениям у всех пациентов синдром проявлялся в виде интоксикационного синдрома: подъём температуры тела до 40 °С, выраженная слабость, потливость; и в 40 % случаев синдрома дыхательной недостаточности: одышка в покое. Так же у 40 % начались проявления орофарингиального кандидоза. Бактериовыделение у пациентов сохранялось.
В ходе динамического наблюдения за лабораторными показателями наблюдалось следующее.
По рентгенологической картине у 70 % пациентов была отрицательная динамика по сравнению с предыдущими снимками: увеличение инфильтрации лёгочной ткани, увеличение полостей; у 30 % не отмечалось отклонений в динамике.
В результате появления синдрома восстановления иммунной системы противотуберкулёзная и антиретровирусная терапия полностью сохранялась, назначалась терапия НПВС, гормональная терапия, в некоторых случаях бронхолитическая терапия и оксигенотерапия.
У пациентов с выраженной иммуносупрессией и высокой вирусной нагрузкой на фоне эффективной противовирусной терапии смерть наступала в течение 10–28 дней.
У остальных 24 пациентов при поступлении преобладала инфильтративная форма туберкулёзного процесса в 66,6 % случаев, затем диссеминированная форма – 16,6 %, фиброзно-кавернозная форма – 12,5 % и казеозная пневмония – 4,1 %. В конечном результате у пациентов преобладала инфильтративная форма – 50 % и на втором плане фиброзно-кавернозная форма – 25 %. 54,1 % пациентов были впервые выявлены по заболеванию туберкулёз, остальные состояли на учёте от 3 до 6 лет. Длительность заболевания ВИЧ-инфекции составляла от 1 до 12 лет. Стадия ВИЧ-инфекции у пациентов: 4Б – 11 чел., 4В – 13 чел. Лечение получали: 20 чел. по IV РХТ, 1 пациент получал профкурс, 2 чел. получали терапию по I РХТ, 1 чел. – по V РХТ.
21 пациент получал АРВТ по предпочти- тельной схеме, 1 пациент по альтернативной схеме, 2 чел. по приемлемой схеме. CD4-клеток на момент поступления, у данных пациентов было от 12 до 348 кл/мкл. Вирусная нагрузка составляла от 3700 до 3900000 коп/мл. АРВТ данные пациенты начали получать через 2–4 недели после назначения антибактериальной терапии. Вирусная нагрузка пациентов спустя месяц противовирусной терапии составляла от 150 до 500000 коп/мл.
ВСВИС развился у данных пациентов в среднем за 19 дней. По клиническим проявлениям у всех пациентов синдром проявлялся в виде интоксикационного синдрома: подъём температуры тела до 40 °С, выраженная слабость, потливость, головная боль, недомогание; и в 20,8 % случаев – синдрома дыхательной недостаточности: одышка в покое; в 16,6 % случаев наблюдалась желудочно-кишечная симптоматика: тошнота, рвота, диарея. В 8,3 % случаев наблюдалась регионарная лимфаденопатия. Бактериовыделение у пациентов сохранялось. По рентгенологической картине у 83,3 % отмечалась отрицательная динамика по сравнению с предыдущими снимками: увеличение количества очагов, нарастание инфильтрации лёгочной ткани; у 16,7 % не отмечалось отклонений в динамике.
В результате появления синдрома восстановления иммунной системы противотуберкулёзная и антиретровирусная терапия полностью сохранялась, подключалась терапия НПВС, гормональная терапия, в некоторых случаях бронхолитическая терапия, оксигенотерапия. Приём нестероидных противовоспалительных препаратов в ходе купирования синдрома не оказал существенного влияния на течение воспалительного синдрома, тогда как после назначения ГКС у пациентов отмечалось снижение температуры тела и уменьшение слабости в 87 % случаев.
Срок возникновения СВИС, в зависимости от стадии ВИЧ-инфекции:
4Б стадия – 14 дней; 4В стадия – 18 дней. Длительность синдрома в зависимости от стадии ВИЧ-инфекции: 4Б стадия – 25 дней, 4В стадия – 31 день.
Длительность СВИС в зависимости от количества CD-4 лимфоцитов до лечения (рис. 3).
Рис. 3. Длительность СВИС в зависимости от колличества CD-4 лимфоцитов
Рис. 4. Длительность СВИС в зависимости от вирусной нагрузки (РНК ВИЧ)
Пациенты с CD4 от 0 до 50 кл/ – 11 дней; длительность – 32 дня;
с CD4 от 51 до 100 кл – 8 дней; длительность – 26 дней;
с CD4 от 101 до 150 кл – 12 дней; длительность – 25 дней;
с CD4 от 151 до 200 кл – 24 дня; длительность – 25 дней;
с CD4 от 201 кл и более – 20 дней; длительность – 26 дней.
Длительность СВИС в зависимости от вирусной нагрузки (РНК ВИЧ) до начала лечения (рис. 4).
Пациенты с РНК ВИЧ от 0 до 10000 коп/мл – 11 дней; длительность – 17 дней;
с РНК ВИЧ от 10001 до 100 000 коп/мл – 13 дней; длительность – 17 дней;
с РНК ВИЧ от 100001 до 500000 коп/мл – 12 дней; длительность – 25 дней;
с РНК ВИЧ от 500 001 до 1 000 000 коп/мл – 17 дней ; длительность – 28 дней;
с РНК ВИЧ от 1 000 001 коп/мл и более – 18 дней; длительность – 35 дней.
В ходе выявления ВСВИС была сохранена этиотропная терапия туберкулёза и ВИЧ-инфекции. Всем пациентам была назначена терапия нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), затем подключена терапия глюкокортикостероидами (ГКС). На фоне терапии НПВП пациенты наблюдались без динамики. На фоне ГКС симптоматика воспалительного синдрома снижалась. Проявлялось снижение воспалительной реакции улучшением клинической картины пациентов, а так же положительной лабораторно-инструментальной динамикой.
Результаты исследования и их обсуждение
По гендерному распределению превалируют лица мужского пола трудоспособного возраста и низкой приверженностью к терапии, как со стороны туберкулёза, так и со стороны ВИЧ-инфекции. У исследуемых пациентов преобладала инфильтративная форма туберкулёзного процесса (61,2 %), преимущественно двухстороннее поражение (80,6 %), со стажем заболевания от 1 до 3 лет. Бактериовыделение было получено микроскопическим, культуральным и молекулярно-генетическим методами у всех пациентов. У большинства пациентов наблюдался туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (93,5 %). Пациенты получали лечение преимущественно по IV индивидуализированному режиму химиотерапии (77,4 %). В структуре сопутствующих заболеваний преобладал гепатит смешанной этиологии (70,9 %). Стадия ВИЧ-инфекция у большинства пациентов – 4В (61,2 %) с длительностью заболевания от 1 до 5 лет (48,3 %). По данным иммунного профиля пациентов и анализам вирусной нагрузки можно сделать вывод о запущенном течении ВИЧ-инфекции, которое обусловлено низким количеством CD4-лимфоцитов и высокой вирусной активностью. В общем анализе крови при поступлении у половины пациентов наблюдалась анемия и ускоренная СОЭ; у трети пациентов наблюдался лейкоцитоз. Полный курс терапии получила лишь небольшая доля пациентов (25,8 %), что также свидетельствует о низкой приверженности к лечению данной категории пациентов. В ходе адекватного этиотропного и симптоматического лечения туберкулёза и ВИЧ-инфекции с появлением ВСВИС умерло 7 пациентов (22,5 %).
Во всех случаях наблюдалось усиление воспалительной реакции на проводимую этиотропную терапию, что говорит о парадоксальном варианте ВСВИС. Начало ВСВИС характеризуется появлением преимущественно интоксикационного синдрома в сочетании в 80 % случаев с отрицательной рентгенологической динамикой. По общему анализу крови в динамике существенных отклонений не выявлено. Срок начала синдрома у данных пациентов в среднем составляет 17 дней. Анализ срока возникновения ВСВИС в зависимости от стадии ВИЧ-инфекции показал более быстрое начало у пациентов со стадией 4Б на 23 %. По изученным данным, в зависимости от глубины иммунносупрессии срок возникновения синрома прямо пропорционален числу CD-4 клеток и РНК ВИЧ в крови.
Более длительный период течения синдрома наблюдался у пациентов со стадией ВИЧ-инфекции 4В. В зависмости от количества CD-4 наблюдается обратно пропорциональная связь. В зависимости от вирусной нагрузки наблюдается отличная от данных по CD-лимфоцитам. То есть чем выше вирусная нагрузка, тем дольше протекает СВИС.
Зависимости от формы туберкулезного процесса или от назначенной антибактериальной терапии зависимости выявлено не было.
Антиретровирусную терапию большинство пациентов получали по предпочтительной схеме (80,6 %). В ходе прохождения курсов ПТХТ и АРВТ возникал ВСВИС у 7,2 % пациентов, находившихся на лечении в отделении за последние 3 года.
На фоне симптоматической терапии ГКС отмечалось клиническое улучшение состояния в виде снижения температуры тела до 37,4–36,8 °С, а также менее выраженной слабости и потливости, нежели от НПВП.
Заключение
У пациентов с запущенной формой ВИЧ-инфекции, в сочетании с туберкулезом, ВСВИС характеризуется непредсказуемой воспалительной реакцией. Отсутствие приёма АРВТ, низкий уровень CD-4 клеток и высокая вирусная нагрузка повышают риск развития воспалительного синдрома. У пациентов с выраженной иммуносупрессией велик риск летального исхода. Возможность развития такого исхода, у пациентов не приверженных к лечению, составляет почти 25 %. Исследование показало, что у данных лиц превалировало наличие туберкулеза лёгких с лекарственной устойчивостью к препаратам первого ряда. Всем пациентам АРВТ назначалась после 2–3 недель приёма ПТП. Для купирования синдрома целесообразно использовать ГКС. Исследование показало менее эффективное использование НПВС. Важно также в случае появления ВСВИС не прерывать этиотропное лечение туберкулёза и ВИЧ-инфекции, так как вызванная воспалительная реакция обусловлена «перезагрузкой» иммунной системы и подавлением вирусной активности у пациента.