science-review.ru
Болезнь двигательного нейрона (БДН) – это идиопатическое нейродегенеративное заболевание, развивающееся вследствие избирательного поражения как верхних (моторная кора головного мозга), так и нижних (передние рога спинного мозга и двигательные ядра черепных нервов) мотонейронов ЦНС. Это приводит к развитию смешанных парезов конечностей, с последующей функциональной несостоятельностью мышц [1, 2].
Согласно МКБ 10, БДН – это целая группа заболеваний мотонейронов ЦНС.
Клиническую изменчивость можно разделить на четыре основных фенотипа, различающихся в зависимости от относительной степени преобладания симптомов поражения верхнего двигательного нейрона (ВДН) или нижнего двигательного нейрона (НДН), а также от места начала заболевания:
1) боковой амиотрофический склероз (БАС) наиболее распространен и составляет примерно 70 % всех случаев БДН с поражением как ВДН, так и НДН. Средняя выживаемость составляет 3 года;
2) пациенты с прогрессирующим бульбарным параличом имеют глотательную и речевую дисфункции более 6 месяцев с относительным сохранением силы конечностей. Средняя выживаемость – менее 2 лет;
3) прогрессирующая мышечная атрофия манифестируется признаками поражения исключительно НДН. Средняя выживаемость – 7 лет;
4) первичный боковой склероз проявляется поражением только ВДН, демонстрируя при этом более медленную динамику заболевания. Средняя продолжительность жизни при данном фенотипе может составлять 12 лет и более [3, 4].
Течение БДН характеризуется значительным темпом прогрессирования: 50 % пациентов умирают через 30 месяцев после появления первых симптомов заболевания, и только 20 % могут прожить более 5 лет. С низкой выживаемостью связывают преклонный возраст на момент дебюта симптоматики, низкую оценку по шкале ALSFRS-R на момент постановки диагноза, быструю потерю веса, раннюю дисфункцию дыхательных мышц и манифестацию заболевания с поражения ствола головного мозга, сопутствующие заболевания, наличие мутации в гене C9orf72 и др.
Симптоматика данного заболевания проявляется в возрасте 40–60 лет. Однако в последнее время рядом авторов отмечено учащение заболеваемости у лиц молодого возраста (до 40 лет).
В нашей стране используют классификацию болезни двигательных нейронов и тип течения заболевания по О.Я. Хондкариана 1978 г.
Выделяют:
- Бульбарную форму с поражением продолговатого мозга (20–25 %), для которой характерны дисфагия и дизартрия. При поражении нижних мотонейронов наблюдается затруднение движений мягкого неба, атрофия и фасцикуляция мышц языка.
- Шейно-грудная форма (35–40 %), которая характеризуется слабостью и атрофией мышц рук, гиперрефлексией, что проявляется в результате поражений мотонейронов шейного утолщения спинного мозга.
- Пояснично-крестцовая форма (25–35 %), что связано с преимущественным поражением нижних мотонейронов, проявляется в мышечных подергиваниях, слабости и атрофии мышц ног.
Хотя начальные симптомы и скорость прогрессирования могут варьироваться у различных пациентов, патологический процесс распространяется на ранее интактные отделы, вследствие чего зона поражения становится более обширной.
Фатальный исход у пациентов с БДН наступает, как правило, в результате вторичных осложнений: пневмонии, тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), внезапной сердечной смерти и др. Но основной причиной летального исхода является отказ дыхательной мускулатуры.
Цель работы – изучение факторов риска развития болезни двигательных нейронов, а также рассмотрение методик прогнозирования течения болезни мотонейрона как неотъемлемого этапа оказания паллиативной помощи пациентам.
Материалы и методы исследования
Анализ источников отечественной и зарубежной литературы, посвящённых проблеме диагностики и лечения БМН, с целью выработки алгоритма проведения методов паллиативной терапии.
В зависимости от типа наследования выделяют следующие формы БДН:
- спорадическую форму: 90–95 % БДН, 2–3 случая / 100 000 населения; с дебютом в 40–60 лет и соотношением мужчин к женщинам 1,6 к 1;
- семейную форму (как с аутосомно-доминантным, так и с аутосомно-рецессивным типами наследования, но первый вариант встречается чаще): 5–10 % БДН. Дебют в 45–50 лет; соотношение мужчин к женщинам 1:1.
Клинические и патоморфологические характеристики семейной и спорадической БДН во многом идентичны.
Несмотря на то, что данное заболевание было впервые описано более 100 лет назад, вопрос этиологии до сих пор остается открытым.
В настоящее время установлено, что БДН – это мультифакториальное заболевание ЦНС. Есть ряд предположений, что для инициации этого необратимого патологического процесса необходимо прохождение до шести ступеней, каждая из которых может соответствовать воздействию экзогенного или генетического фактора риска. Такая ступенчатая форма БДН напоминает патогенез онкологических заболеваний, что и объясняет трудности в поиске отдельных факторов риска [5].
В зависимости от уровня риска можно разделить этиологические факторы на три группы (таблица).
Этиология факторов риска развития БДН
|
Факторы повышенного риска |
Факторы с недостаточными для оценки данными |
Факторы, имеющие противоречивые данные |
|
Металлы (Pb, Hg) |
Контакт с органическими растворителями |
Нейротропные вирусы (ретровирусы и энтеровирусы) |
|
С\х удобрения |
Электромагнитные поля |
Черепно-мозговая и другие виды травм |
|
Генетические факторы |
Семейный анамнез в плане других нейродегенеративных заболеваний |
|
|
Курение – наиболее постоянный негенетический фактор риска |
Отдельные виды спорта (американский и английский футбол), изнуряющий физический труд |
Эпидемиологические исследования описывают значение различных внешних факторов. Так, например, среди офицеров и солдат армии США, участников активных боевых действий в войне в Ираке, заболеваемость была в 2,5 раза выше, чем в общей популяции. Возможно, это связано с использованием в боеприпасах металлов и химических реагентов, с ранениями, травмами головы, а также с повышенными физическими и психическими перегрузками или перенесенными вирусными заболеваниями в условиях жаркого климата [6].
Британскими и американскими учеными проводилось изучение влияния перенесенных травм головы у профессиональных спортсменов как возможного фактора риска возникновения БДН. Было проведено несколько исследований по данной проблеме. Результаты части исследований были признаны необъективными ввиду небольшой выборки. Также следует учитывать, что у спортсменов, вероятно, могла иметь место хроническая травматическая энцефалопатия – нейродегенеративное заболевание, связанное с множественными и повторными травмами головы.
Возможно, что интенсивные физические перегрузки спровоцировали у известного американского бейсболиста Лу Геринга развитие БДН и раннюю смерть через 2 года от начала заболевания. В Америке и Канаде БАС известен как Болезнь Лу Герига.
Генетическая предрасположенность, по мнению многих экспертов, является обязательным условием развития заболевания, однако не все гены, повреждение которых повышает риск БДН, на сегодняшний день известны. В семейных формах болезни генетическую причину выявляют в 68 % случаев, в то время как в спорадических формах – только в 11 % [7].
В развитии семейной БДН участвуют более 20 генов. Наиболее частая причина семейного типа – мутации в C9orf72 (40 %), SOD1 (20 %), FUS (1–5 %) и TARDBP (1–5 %) [8]. Риск развития заболевания у родственников первой степени родства человека с БДН составляет около одного процента.
Болезнь мотонейрона характеризуется олигогенным типом наследования, то есть заболевание возникает только при мутации сразу в двух или более генах.
Гены, приводящие к возникновению БДН, условно можно разделить на основные патологические подтипы: аномальная укладка и агрегация протеинов, повреждение цитоскелета и процессинг РНК с развитием вторичных нарушений белкового обмена [9].
Ввиду мультифакторности и сложности этиологии и патогенеза данного заболевания этиотропная терапия на сегодняшний день не разработана, поэтому важную роль играют препараты, замедляющие прогрессирование болезни, а также снижающие проявления симптоматики [10].
Рилузол – препарат, ингибирующий высвобождение нейромедиатора глутамата (одобрен в 1995 г.). Довольно хорошо переносится, но обладает ограниченной эффективностью: повышает продолжительность жизни приблизительно на три месяца в терминальной стадии, не улучшая при этом ее качества [11].
Эдаравон – поглотитель свободных радикалов (одобрен в США в 2017 г.). Замедляет скорость прогрессирования болезни на 33 %, а также снижает темпы ухудшения качества жизни с БДН в целом [12].
Таким образом, паллиативная медицина играет основную роль в оказании помощи больным с БДН. Для ее эффективного и своевременного проведения необходима надежно функционирующая программа диагностирования этой патологии, а также прогнозирования темпов развития заболевания [13].
Основными инструментами прогнозирования в настоящее время служат:
– клиническая картина и формы заболе- вания;
– стадии БДН;
– шкала функционального дефицита ALS FRS-R и др.;
– модель прогнозирования ENCALS.
Оценка функционального состояния и темпы прогрессирования БДН оцениваются по специализированным оценочным шкалам, одной из которых является ALSFRS-R. Данная шкала используется в диагностике, при оценке прогрессирования заболевания, при определении результатов клинических испытаний. Применение ALSFRS-R ограничено тем, что она не применима для сравнения оценок людей с различной манифестацией заболевания.
Дабы оценить темпы БДН, необходимо сравнить баллы, выставленные при диагностике заболевания, с баллами, рассчитанными во время динамического наблюдения [14].
Скорость прогрессирования определяется по формуле: суммарный балл по ALSFRS-R/длительность заболевания в месяцах.
Модель прогнозирования ENCALS – это компьютеризированная автоматическая система определения вероятной продолжительности жизни. Расчет проводится на основе следующих данных: дата рождения пациента, дата начала заболевания, дата диагностики БДН, ALS FRS-R (c датой), бульбарная/спинальная форма, наличие/отсутствие мутации в гене C9orf72, наличие/отсутствие лобно-височной деменции, форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) [15, 16].
На сегодняшний день разработан ряд методов для стадирования БАС. Наиболее востребованными являются функциональная система Милано – Торино (ALS-MiToS) и система Королевского колледжа Лондона (King’s clinical staging system). Обе системы основаны на стандартных клинических наблюдениях [17].
Стадии БАС по King’s clinical staging system
Оценка состояния двигательной системы больных проводится по количеству пораженных уровней пирамидного тракта:
– руки – изменение тонуса, гипотрофии, слабость, повышение или снижение рефлексов;
– ноги – изменение тонуса, гипотрофии, слабость, повышение или снижение рефлексов;
– бульбарные нарушения – гипотрофия языка, слюнотечение, дизартрия, фасцикуляции мышц языка, повышение подбородочного рефлекса.
При исследовании оцениваются симптомы поражения всех трех регионов (критерием вовлечения уровня является наличие хотя бы одного симптома).
Система состоит из четырех стадий (рисунок), летальный исход считается последней, пятой стадией.
Стадии БАС по системе Королевского колледжа Лондона
Таким образом, на четвертую стадию больной переводится в том случае, если у него выявляются показания для гастростомы или для вспомогательной вентиляции легких, независимо от стадии, на которой появились данные показания. Четвертая стадия характеризуется критическим состоянием пациента: выраженная дисфагия, дыхательная недостаточность [18, 19].
Показанием для гастростомии является выраженная дисфагия. Заброс частиц еды в дыхательные пути вызывает аспирационную пневмонию, что отличается тяжелым течением и высокой степенью резистентности к проводимой терапии. Постоянный дефицит питательных веществ, в свою очередь, вызывает резкое похудение вплоть до кахексии. Таким образом критерии для проведения гастростомы: снижение массы тела на 10 % и/или невозможность полноценно есть ртом [20–22].
Наиболее предпочтительным видом гастростомы для данных больных является чрескожная эндоскопическая гастростомия (ЧЭГ), так как ее проведение возможно у пациентов с высоким операционным риском и не требует общего наркоза с возможностью проведения у постели больного [23, 24].
Учитывая, что БАС неизбежно приводит к терминальной дыхательной недостаточности (ДН), чрезвычайно важную роль играет НИВЛ (неинвазивная вентиляция легких) как основной метод ее лечения.
Критерии для вспомогательной вентиляции легких: жизненная емкость легких ниже 50 % или 80 % в сочетании с симптомами гиповентиляции: ортопноэ, одышка при нагрузке, избыточная дневная сонливость. Первоначально назначается НИВЛ. Если удается контролировать симптоматику, то пациент остается на НИВЛ с регулярной оценкой эффективности (раз в 3 месяца). НИВЛ не может полностью взять на себя функцию дыхания: со временем человек с БДН вновь начинает испытывать прежнюю симптоматику из-за прогрессирования заболевания. В таком случае назначается искусственная вентиляция легких, которая способна полностью заместить собственное дыхание больного независимо от слабости дыхательной мускулатуры и стадии заболевания [25–27].
Результаты исследования и их обсуждение
– Несмотря на то, что данное заболевание было впервые описано более 100 лет назад, вопрос этиологии до сих пор остается открытым.
– Специфического лечения БДН в настоящее время не существует. Эдаравон, рилузол и паллиативная медицина способны продлить жизнь пациента лишь на несколько месяцев.
– В вопросе прогнозирования медицина далеко шагнула вперед, но остается нерешенной проблема сравнения течения БДН у больных с различным началом заболевания.
Заключение
Клинические и экспериментальные исследования в области генетики являются перспективным направлением в изучении данной патологии. Это позволит не только установить этиологию заболевания, но и создать новые подходы к лечению, что продлит жизнь больных и улучшит ее качество.