science-review.ru
Цель работы – провести анализ взаимовлияния коронавирусной инфекции и латентной туберкулезной инфекции.
Нам проведен поиск в электронных базах данных PubMed, MEDLINE, Scopus, Google Scholar на предмет исследований, опубликованных за период до августа 2021 г.
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) за 2019 г., в мире туберкулезом заболели 10 млн чел., включая 5,6 млн мужчин, 3,2 млн женщин и 1,2 млн детей. По расчетам ежегодно в мире 1 млн детей заболевает туберкулезом. Снижение уровня заболеваемости в период с 2015 по 2019 г. составило 9 %, а глобальная цель на 2030 г. составляет 80 % [1].
Латентная туберкулезная инфекция – состояние стойкого иммунного ответа, вызванного присутствием в организме антигенов Mycobacterium tuberculosis, при отсутствии клинических проявлений активной формы ТБ. Не существует «золотого стандарта» диагностики, позволяющего прямым методом выявлять у людей инфекцию, вызванную Mycobacterium tuberculosis. У подавляющего большинства инфицированных лиц нет признаков или симптомов туберкулеза, но есть риск развития его активной формы [2]. ЛТИ имеет 10 % вероятность прогрессирования в активное заболевание туберкулезом, 5 % в течение первых двух лет приобретения инфекции и 5 % в течение остальной части жизни человека. Из математических моделей было сообщено, что примерно 30 % населения во всем мире являются носителями ЛТИ [3]. Выявление лиц с ЛТИ и постановка лиц, подверженных риску развития активного туберкулеза, на профилактическое лечение имеет решающее значение для устранения заболевания [4].
С конца 2019 г. пандемия коронавирусной инфекции 2019 (COVID-19) вызвала колоссальные последствия в области здравоохранения и в социально-экономической сфере. Даже после того, как некоторые из них будут сглажены или нивелированы, будут по-прежнему ощущаться среднесрочные и долгосрочные последствия. В контексте глобальной эпидемии туберкулеза пандемия COVID-19 угрожает свести на нет достигнутый за последнее время прогресс в выполнении глобальных задач в области борьбы с туберкулезом [5].
Во всем мире, по состоянию на 16:50 по центральноевропейскому летнему времени 1 сентября 2021 г. в ВОЗ был зарегистрирован 217 558 771 подтвержденный случай COVID-19, включая 4 517 240 случаев смерти. По состоянию на 1 сентября 2021 г. введено 5 272 630 490 доз вакцины.
Результаты исследования, проведенного в 2020 г., показали, что если в глобальном масштабе пандемия COVID-19 приведет к снижению на 25 % ожидаемых уровней выявления туберкулеза в течение 6 месяцев, то можно ожидать роста смертности от туберкулеза на 26 %, что вернет нас к уровням показателей смертности от туберкулеза среди населения земного шара, которые наблюдались в 2012 г. [6].
Официальные данные ВОЗ с начала пандемии показывают, что во многих странах с тяжелым бременем туберкулеза количество уведомлений о туберкулезе существенно сократилось в течение нескольких месяцев в 2020 г. Негативные последствия пандемии для основных услуг по борьбе с туберкулезом включают перераспределение человеческих, финансовых и других ресурсов из противотуберкулезных служб на борьбу с COVID-19. В Индии, Индонезии, Филиппинах и Южной Африке – четырех странах, на долю которых приходится 44 % глобального бремени туберкулеза, – с января по июнь 2020 г. наблюдалось резкое сокращение уведомлений о новых случаях туберкулеза. По сравнению с аналогичным шестимесячным периодом 2019 г., в Индии, Индонезии и Филиппинах этот показатель снизился на 25–30 %. Моделирование дает основание полагать, что в период с 2020 по 2025 г. заболеваемость туберкулезом может вырасти более чем на 1 млн новых случаев в год и от туберкулеза умрут еще 1,4 млн чел., что будет прямым следствием пандемии COVID-19. Кроме этого, ухудшение финансового положения людей из-за потери доходов или работы может привести к повышению доли больных туберкулезом и их семей, столкнувшихся с катастрофическими расходами [7]. В 2020 г. лечение по поводу туберкулеза получили примерно 1,4 млн чел., на 21 % меньше, чем в 2019 г. [8, 9].
Международная рабочая группа по моделированию COVID / TB и другие специалисты (2021) в своем обзоре данных отразили различные результаты математического моделирования влияния пандемии COVID-19 на бремя туберкулеза, и ими обобщены эпидемиологические, клинические, организационные материалы при сочетанной патологии, а также определены общие механизмы, с помощью которых COVID-19 может изменить бремя туберкулеза и меры по смягчению его последствий. Группой определены данные о влиянии COVID-19 как на доступность, так и на потребности в ресурсах для борьбы с туберкулезом и выделены пробелы в системе здравоохранения стран мира, которым следует уделять первоочередное внимание [10].
В настоящее время в мировой литературе растет количество научных публикаций и данных о взаимосвязи между туберкулезом и COVID-19. В недавнем обзоре мировой литературы по данной проблеме представлена имеющаяся информация о взаимодействии этих двух инфекций. Обсуждаются различия и сходства туберкулеза и COVID-19, их иммунологические особенности, диагностика, эпидемиологические и клинические характеристики и последствия для общественного здравоохранения. Основываясь на задействованном иммунологическом механизме, была обнаружена общая дисрегуляция иммунных реакций при COVID-19 и туберкулезе, что предполагает двойной риск, связанный с коинфекцией, ухудшающей тяжесть COVID-19 и способствующей прогрессированию заболевания туберкулезом [11].
Имеющиеся данные по клиническим аспектам свидетельствуют о том, что развитие COVID-19 происходит независимо от периода наступления инфицирования микобактериями туберкулеза, возникновения и развития туберкулеза, инфицирование вирусом наступает до развития активного туберкулеза (латентная туберкулезная инфекция), на фоне активного заболевания или после клинического выздоровления от туберкулеза. Требуется больше доказательств, чтобы определить, может ли COVID-19 вызвать реактивацию или утяжелять клиническое течения или прогрессировать заболевание туберкулезом.
В настоящее время проводится глобальное исследование сочетания туберкулеза и COVID, которое координируется Глобальной сетью по борьбе с туберкулезом и поддерживается Всемирной организацией здравоохранения, для четкого понимания взаимодействия между двумя заболеваниями. При этом Глобальная сеть по борьбе с туберкулезом предложила ответить на несколько приоритетных исследовательских вопросов, включая проблемы, касающиеся взаимовлияния этих двух болезней друг на друга, с помощью этого глобального исследования и других разработок. Были подняты вопросы относительно коинфекции туберкулеза/COVID-19 [8–10].
1) может ли COVID-19 увеличить риск развития активного туберкулеза у пациентов, ранее подвергшихся воздействию Mycobacterium tuberculosis;
2) увеличивает ли COVID-19 риск смертности от туберкулеза;
3) увеличивают ли иммунодепрессанты, используемые для лечения COVID-19, риск реактивации туберкулеза;
4) имеют ли пациенты с посттуберкулезными последствиями более высокий риск приобретения COVID-19;
5) препятствует ли легочный фиброз, вторичный по отношению к инфекции COVID-19, лечению туберкулеза?
Поскольку COVID-19 является недавним заболеванием, научные данные остаются скудными, и нам, вероятно, придется ждать годы, прежде чем на эти вопросы будут даны ответы [12].
Пандемия COVID-19 оказывает глубокое и длительное влияние на диагностику и борьбу с туберкулезом, потенциально приводя к дополнительным 6,3 млн новых случаев туберкулеза в период между 2020 и 2025 гг. и дополнительным 1,4 млн смертей от туберкулеза за это время. Необходимо срочно разработать новые подходы к решению глобальной проблемы, иначе цели по борьбе с туберкулезом никогда не будут достигнуты и могут быть отложены на 5–8 лет [11].
Согласно собранным международной рабочей группой COVID/ТB данным, COVID-19 заметно повлияла на глобальную уязвимость или восприимчивость к туберкулезу за счет общего сокращения доступа к медицинской помощи, роста бедности и потенциальной возможности развития заболеваний легких после вирусной инфекции. Эти факторы могут способствовать прогрессированию туберкулеза у лиц ЛТИ, а также ухудшать результаты лечения активного туберкулеза. Данные математического моделирования в целом предполагают, что на фоне пандемии восприимчивость организма к туберкулезу увеличивается [13–15], однако пока убедительных научных доказательных данных мало.
В литературе появляется все больше доказательств того, что ЛТИ или активный туберкулезный процесс или состояние после перенесенного заболевания тесно связаны с неблагоприятными исходами COVID-19 [16–19], включая примерно двух- или трехкратное увеличение летальности больных, причем она наступает очень быстро, и снижение показателей выздоровления на 25 %, которые наступают относительно в долгий срок [20–23]. Во многих случаях у больных туберкулезом легких развиваются выраженные остаточные посттуберкулезные изменения в легких или площадь поражения специфической патологии может быть довольно обширной, эти случаи приводят к более высокому риску неблагоприятного исхода.
Ряд исследователей отмечают, что легкие, пораженные вследствие COVID-19, даже после выздоровления остаются уязвимыми к ТБ и это является серьезной проблемой. В настоящее время проводится исследование для изучения данного вопроса [24–28].
В то же время сокращение объема и ухудшение качества медицинских услуг, аналогичное описанному выше, могут значительно повлиять на восприимчивость к ТБ, такие заболевания, как ВИЧ и сахарный диабет [29].
Ожидается, что бедность населения, возрастет из-за COVID-19, включая больных туберкулезом, и увеличится неравенство [30]. Ухудшение условий жизни, недоедание также могут способствовать росту заболеваемости туберкулезом. Доказано, что 30–50 % случаев заболевания ТБ связаны с недоеданием. Очень важно изучить долгосрочные последствия этого экономического воздействия на эпидемию туберкулеза [31–34].
В настоящее время нам еще не понятны механизмы передачи микобактерии туберкулеза, мы не знаем, каким образом COVID-19 повлиял на передачу M. tuberculosis и какие меры будут приняты для снижения передачи COVID-19. Уменьшение числа контактов в обществе и медицинских учреждениях, массовое использование масок могут снизить передачу M. tuberculosis [35]. Однако потенциальное увеличение числа контактов в домашних условиях и большая продолжительность ЛТИ и заболевания ТБ по сравнению с COVID-19 могут увеличить передачу инфекции в этих условиях. Такое положение может усугубиться при уменьшении доступа к услугам здравоохранения в связи с туберкулезом, на фоне которого увеличивается продолжительность заразности туберкулеза, а повышение уязвимости ведет к большему риску заболевания туберкулезом или реактивации ЛТИ.
С момента публикации первого когортного исследования о сочетании туберкулеза и COVID-19 [19] остается неясным, может ли COVID-19 увеличить риск развития активного туберкулеза у лиц, ранее инфицированных Mycobacterium tuberculosis (ЛТИ), и в какой степени. По мнению многих исследователей, связь между туберкулезом и COVID-19, вероятно, будет двунаправленной. Иммуносупрессия, вызванная туберкулезом, может повысить восприимчивость пациентов к COVID-19, а COVID может, в свою очередь, также повысить восприимчивость к туберкулезу [36, 37].
COVID-19 также может оказывать негативное влияние на ЛТИ. Нарушение регуляции иммунитета, вызванное COVID-19, может повлиять на диагностику и лечение ЛТИ. В этом смысле многие вопросы остаются открытыми. Неизвестно, например, есть ли необходимость в обследовании пациентов с тяжелой формой COVID-19 с помощью туберкулиновой кожной пробы / анализа высвобождения IFN-γ перед назначением иммунодепрессантов и, в случае положительного результата туберкулиновой кожной пробы / Анализ высвобождения IFN-γ, следует ли прекратить применение иммунодепрессантов, применяемых в настоящее время. Также необходимы дополнительные исследования, чтобы понять роль COVID-19 в прогрессировании от ЛТИ до активного туберкулеза и спланировать последующее наблюдение за такими пациентами после COVID-19 [38].
Кроме того, применение иммуносупрессивных препаратов у тяжелых и критических пациентов с COVID-19, хотя лечение проводится в течение короткого времени, может привести к увеличению вероятности развития активного туберкулеза в результате перехода ЛТИ в болезнь или реактивации остаточных посттуберкулёзных изменений или появление новой туберкулезной инфекции [39], на основании систематического обзора и метаанализа мировой литературы утверждают о том, что есть доказательства повышенного риска смертности у больных туберкулезом, одновременно инфицированных COVID-19, и по их данным у больных туберкулезом в сочетании с инфекцией COVID-19 смертность увеличивается примерно в два раза [40]. Другие исследователи также сообщают о высоком уровне показателя летальности у больных туберкулезом с сочетанной инфекцией – 12,3–11,6 % [19, 41].
Inoue K., Kashima S. отметили, что высокий уровень заболеваемости и смертности от COVID-19 наблюдается в странах с более низкими показателями прошлой эпидемии туберкулезной инфекции. По их мнению, тренированный иммунитет потенциально способствует снижению восприимчивости людей к COVID-19 в азиатских странах и высокой восприимчивости в странах Европы и Америки, а это может сыграть важную роль в предотвращении обострения туберкулеза и смерти людей, подвергшихся воздействию COVID-19. Учитывая вышеизложенное, предложено дальнейшее изучение стратификации рисков и превентивных мер в политике борьбы с туберкулезом в условиях пандемии COVID-19 [42]. Подобное исследование проводила группа авторов из Пакистана, оно было направлено на определение взаимосвязи между перенесенным в прошлом туберкулезом легких и пневмонией COVID-19. Пациенты были распределены на 2 группы: 1-я группа пациентов, которые прошли полное клиническое, лабораторное и рентгенологическое исследование в период до начала эпидемии COVID-19 («до COVID-19»); 2-я группа – пациенты, которые также прошли комплексное обследование в период пандемии («COVID-19»). О перенесенном туберкулезе легких свидетельствовали анамнез заболевания, прием противотуберкулезных препаратов и результаты рентгенограмм органов грудной клетки. Во второй группе «COVID-19» у 4,9 % пациентов в прошлом был туберкулез легких, а в группе «до COVID-19» у 9,8 % пациентов были установлены признаки перенесенного туберкулеза легких с подтвержденным клиническим анамнезом (разница показателей статистически достоверна: p = 0,001). На основании полученных данных авторы утверждают, что перенесенный туберкулез легких может оказывать защитное действие против пневмонии COVID-19, которое может быть обусловлено выработкой антител в результате предыдущего воздействия болезни, или ЛТИ, или вакцинации. Более того, в группе «COVID-19» не было случаев активного туберкулеза, что решительно отвергает широко распространённые мнения о повышенной восприимчивости к COVID-19 больных туберкулезом [43].
Только в одном исследовании, проводимом в Италии, отражено доброкачественное течение вирусной инфекции с летальным исходом в 5 % случаев на фоне активного туберкулеза A. Rajamanickam и соавт. (2020) изучали влияние ЛТИ на гуморальный и врожденный иммунные ответы у пациентов бессимптомных лиц с COVID-19. Получены интересные результаты. У лиц с ЛТИ на фоне серопозитивного состояния по SARS-CoV-2 без клинических проявлений заболевания (бессимптомное течение) было обнаружено повышение уровня титра антител IgM, IgG и IgA к SARS-CoV-2 и усиление нейтрализующей активности антител по сравнению с показателями у лиц, неинфицированных микобактериями туберкулеза. Лица ЛТИ в сочетании с коинфекцией демонстрировали значительно повышенные уровни цитокинов, хемокинов в плазме и острофазных белковых показателей по сравнению с пациентами с ЛТИ без инфицирования SARS-CoV-2. По мнению авторов, повышенные уровни связывающих и нейтрализующих антител в сочетании с повышенными уровнями защитных цитокинов и хемокинов потенциально могут способствовать снижению восприимчивости к заболеванию и смертности от COVID-19. В заключение исследователи посчитали, что дальнейшее изучение влияния ЛТИ на пациентов COVID-19 с легкой, средней и тяжелой формой заболевания должно пролить больше света на взаимодействие между этими двумя основными инфекциями [44]. S. Borekci и соавт. (2021) изучали взаимосвязь между результатами теста на высвобождение гамма-интерферона (IGRA), проведенного в течение 12 месяцев до пандемии COVID-19, частотой и тяжестью инфекций COVID-19 в зависимости от результатов теста – положительная (51,14 %), отрицательная (78,3 %) и неопределенная (28, 7,7 %) группы сравнивались. Частота заражения COVID-19 в неопределенной группе была значительно выше, чем в группах с положительной и отрицательной реакциями. По мнению авторов, неопределенные результаты теста IGRA могут служить ориентиром с точки зрения стратификации риска в группах риска COVID-19 и результаты теста могут быть косвенными индикаторами функций иммунных Т-клеток через Т-клетки памяти. Хотя основной целью теста IGRA является обнаружение ЛТИ [45].
Исследование, проведенное в Италии, показало, что тесты IGRA могут использоваться для прогнозирования смертности у пациентов с тяжелой формой COVID-19 [46]. Примерно 2–11 % тестов IGRA дают неопределенные результаты. Пациенты с неопределенным ответом – это пациенты с хроническим заболеванием или с ослабленным иммунитетом, у которых не формируется адекватный иммунный ответ против миогенного контроля [47, 48].
Также низкое количество лимфоцитов может привести к ложноотрицательным или неопределенным результатам из-за недостаточного иммунного ответа [49, 50].
Туберкулезная инфекция может играть роль в развитии COVID-19-инфекции и тяжелого течения заболевания [51].
Недавний обновленный метаанализ и обзоры литературных данных еще раз продемонстрировали, что туберкулез (или латентный туберкулез) в значительной степени утяжеляет клиническое течение и повышает риск развития смертности среди пациентов с вирусной инфекцией COVID-19, хотя это требует подтверждения в более крупном исследовании. [41, 44]. Рекомендовано принять ряд профилактических мер для защиты больных туберкулезом от вирусной инфекции, и больным туберкулезом в сочетании с COVID-19 следует назначить соответствующий клинический уход, лечение и социальную поддержку для предотвращения прогрессирования заболевания [45, 52].
Результаты исследования, проведенного по транскриптомной оценке сигнатур цельной крови, мононуклеарных клеток периферической крови и жидкости бронхоальвеолярного лаважа, свидетельствуют о том, что субклинический и активный туберкулез повышает риск тяжелого заболевания COVID-19 из-за повышенного обилия циркулирующих миелоидных субпопуляций, которые также обнаруживаются в легких у пациентов с COVID-19 с тяжелым течением [53, 54].
Повышенная продукция интерферона (ИФН) и сигнатуры ответов ИФН I и III типов значительно повышаются при тяжелом течения COVID-19 и могут привести к прогрессированию заболевания и тяжелым/смертельным исходам [55].
5 мая 2021 г. в рамках Глобальной программы ВОЗ по борьбе с туберкулезом совместно с региональными и страновыми офисами и в сотрудничестве с заинтересованными сторонами была разработана информационная записка. Эта записка призвана помочь национальным программам по борьбе с туберкулезом и медицинскому персоналу в срочном порядке обеспечить непрерывность оказания основных услуг больным туберкулезом во время пандемии COVID-19, используя социально ориентированные инновационные подходы, учитывающие потребности людей и максимально усилив совместно оказываемую поддержку в борьбе с обоими заболеваниями. Важно, чтобы пандемия COVID-19 не свела на нет все, что было достигнуто в области профилактики и лечения туберкулеза. Выявление больных туберкулезом и оказание им помощи остаются основополагающими принципами профилактики и лечения туберкулеза, и они требуют постоянного внимания.
Заключение
Учитывая, что значительная часть населения мира имеет ЛТИ, пандемия COVID-19 может привести к всплеску заболеваемости активным туберкулезом. Раннее выявление пациентов с туберкулезом и последующее отслеживание контактов имеет большое значение для борьбы с распространением туберкулеза. Однако анализ литературных данных свидетельствует о том, что на сегодняшний день убедительные научные данные о взаимном влиянии туберкулеза и COVID-19 ограничены и отдельные результаты исследований противоречивы. Полученные данные говорят о существенных сбоях в работе противотуберкулезных служб на фоне пандемии COVID-19 и повышении уязвимости населения к туберкулезной инфекции. Изучение влияния ЛТИ на развитие, течение и исходы COVID-19 и, наоборот, влияния вирусной инфекции на состояние ЛТИ и эпидемиологию туберкулеза требует проведения фундаментальных научных исследований.