science-review.ru
Наследственные заболевания крови нередко являются причиной серьезных осложнений и инвалидизации населения. При этом часто требуется продолжительное и дорогостоящее лечение. В настоящий момент этим патологиям не уделяется должного внимания, поэтому необходимо повышать уровень осведомленности врачей о данных болезнях, более подробно изучать вопросы этиологии и патогенеза.
Цель исследования – изучить данные научных статей и литературы, отражающие этиологию и патогенез редких наследственных заболеваний крови.
Материалы и методы исследования
В исследовании использованы материалы научных источников, отражающих причины и механизмы таких наследственных заболеваний крови, как болезнь Виллебранда, болезнь Костманна, синдром Имерслунд – Гресбека, талассемия, гемофилия, болезнь Минковского – Шоффара.
Результаты исследования и их обсуждение
Истоком изучения болезни Виллебранда считается научная работа 1926 г. профессора Эрика фон Виллебранда, в которой он описал несколько случаев наследственной формы повышенной кровоточивости у одной семьи с Foglo [1, с. 68]. В клинической картине преобладали носовые, десневые, луночные кровотечения длительностью более 10 мин, меноррагии, а также обильные кровотечения более 15 мин из мелких ран, кровь в испражнениях без патологии желудочно-кишечного тракта, подкожные гематомы, тяжелая анемия.
В основе патогенеза данного заболевания лежит дефект синтеза фактора Виллебранда (vWF), отвечающего за адгезию тромбоцитов и стабилизацию VIII фактора свертывания. Чтобы максимально понять механизмы данного заболевания, нужно разобраться со всеми изменениями на молекулярном уровне. Ген, кодирующий синтез фактора Виллебранда, располагается на коротком плече 12-й хромосомы. Соответствующая иРНК содержит информацию о полипептидной цепи из 2813 аминокислотных остатков, являющейся белком-предшественником vWF. Путем отщеплений, гликолизации, сульфатации, мультимеризации, происходящих в аппарате Гольджи, образуется прополипетид. Синтез самого фактора Виллебранда должен осуществляться в клетках сосудистого эндотелия и в мегакариоцитах [1, с. 68].
Фактор Виллебранда осуществляет следующие две важные функции, необходимые для нормального функционирования нашего организма. Во-первых, он взаимодействует с коллагеном при повреждении сосудов, при этом меняет свою конформацию для связывания с тромбоцитами. Итогом данного процесса является адгезия и агрегация тромбоцитов. Во-вторых, vWF переносит в крови VIII фактор свертывания крови, являясь для него защитой от инактивации.
Данную болезнь подразделяют на 3 основных вида. При типе 1, который является наиболее частым (80 % всех случаев болезни), наблюдается частичный недостаток vWF. Наследование происходит по аутосомно-доминантному типу. При этом развитии болезни мультимерная структура фактора Виллебранда сохранена.
Для типа 2 характерны качественные изменения vWF. Также в составе данного типа имеются подвиды, которые обозначаются латинскими буквами.
При 2А наблюдается ослабление vWF-опосредованной адгезии тромбоцитов, а также недостаток мультимеров фактора Виллебранда.
2В тип встречается среди 15–30 % пациентов с болезнью Виллебранда и наследуется аутосомно-доминантно [1, с. 69]. Характерной особенностью в данном случае является качественное повреждение vWF, что функционально отражается в его повышенной реактивности по отношению к тромбоцитарному рецептору GpIb. Следствием этого служит склонность тромбоцитов к внутрисосудистой агрегации и их повышенное потребление.
Для 2М типа характерны различные качественные дефекты vWF, однако без дефицита мультимеров фактора Виллебранда.
При типе 2N отмечается низкая способность взаимодействовать с VIII фактором свертывания.
Также выделяют 3 тип, при котором зафиксировано почти полное отсутствие фактора Виллебранда в сосудистой стенке, плазме, тромбоцитах. Является наиболее тяжелым и редким, передается аутосомно-рецессивным путем [1, с. 70].
В отдельную группу выделяют синдром Виллебранда тромбоцитарного типа, который развивается вследствие качественного наследственного дефекта гликопротеина Ib, обусловливающего его повышенную чувствительность в отношении фактора Виллебранда. Данная патология может быть диагностирована по увеличенной чувствительности тромбоцитов исследуемого в ответ на небольшое количество ристоцетина (повышенная агрегация, зависящая от фактора Виллебранда) и низкому содержанию высокомолекулярных форм фактора Виллебранда в плазме крови (вследствие его взаимодействия с циркулирующими тромбоцитами). При этом заболевании снижение числа тромбоцитов в кровотоке обусловлено их повышенной склонностью к внутрисосудистой агрегации, т.е. тромбоцитопения является результатом повышенного потребления данных форменных элементов крови. Характер наследования аутосомно-доминантный.
Для диагностики болезни Виллебранда необходимо собрать подробный анамнез заболевания, чтобы выяснить его наследственную природу. Важна информация о времени начала заболевания (с детства или в зрелом возрасте) и семейный анамнез (наличие тромбоцитопений и геморрагического синдрома у родственников). В лабораторной диагностике применяются: длительность кровотечения по Айви, фактор VIII в плазме, антиген FW [2, c. 73].
Для лечения I, IIA, IIМ, IIN типов применяется десмопрессин, который стимулирует выход фактора Виллебранда в кровяное русло. В терапии IIВ типа применяют концентрат VIII плазменного фактора, а III типа – концентрат VIII плазменного фактора + десмопрессин [3, с. 47].
Болезнь Костманна, являющаяся одним из редких заболеваний крови, проявляется в первые месяцы жизни ребенка лихорадкой неясной этиологии, долго не заживающей пупочной ранкой и различными бактериальными заболеваниями кожи, так как у пациентов с данной патологией отсутствует экспрессия генов молекулы НАХ1 (белок с плейотропными функциями). НАХ1 влияет на Са2+-АТФазу саркоплазматического ретикулума и, соответственно, регулирует уровень кальция в нем. Если у больных нейтропенией данный белок мутирован по аутосомно-рецессивному типу в результате близкородственных браков, то такие люди больше подвержены бактериальным инфекциям с самого детства (сепсис, стоматиты, гингивиты, абсцессы подкожной жировой клетчатки и т.д.) [4, с. 24].
При болезни Костманна происходит мутация в гене ЕLАNE (раньше ELA2), располагающемся на хромосоме 19р13.3. Особенность в том, что нейтрофильную эластазу, дефект которой вызывает апоптоз нейтрофилов еще в костном мозге, кодирует данный ген. В результате развивается нейтропения (менее 0,3 х 109/л). На миелограмме только делящиеся нейтрофилы, промиелоциты с атипичными ядрами, крупными азурофильными гранулами и вакуолями в цитоплазме, и/или миелоциты, большое количество эозинофилов и моноцитов.
Диагностика болезни Костманна заключается в сдаче общего анализа крови, миелограммы, проведении генетического исследования и диагностике синдромов, обусловленных аберрацией аутосом. В лечении болезни Костманна применяют п/к введение рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, в последующем необходимо в течение всей жизни введение поддерживающей дозы. В особо тяжелых случаях показаны трансфузии гранулоцитов [2, с. 86].
Еще одной редкой наследственной болезнью является синдром Имерслунд – Гресбека (IGS). Характеризуется дефицитом кобаламина (В12), обусловленным нарушением селективной мальабсорбции этого витамина в кишечнике. Впервые вышеупомянутый синдром описала О. Имерслунд у членов норвежской семьи в 1960 г. Независимо от данной работы в этом же году Р. Гресбек представил подобную клиническую картину у членов финской семьи. В настоящее время дана характеристика около 400 случаев этого синдрома [2, с. 25]. Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу и сопровождается мегалобластной анемией с нормальной или субнормальной желудочной секрецией, нормальным содержанием фактора Касла в пищеварительном соке, нарушением всасывания кобаламина и протеинурией.
В основе патогенеза лежит мутация в следующих генах: CUBN, AMN.
Ген CUBN кодирует cubilin – белок, выполняющий функцию рецептора для внутреннего фактора-комплексов B12, был обнаружен мутированным у ряда финских пациентов с избирательной мальабсорбцией кобаламина и протеинурией [5, с. 80]. Ген AMN кодирует amnionless-трансмембранный белок I типа, обнаружен мутированным у нескольких норвежских и еврейских пациентов. Мутации в любом из вышеупомянутых генов вызывают IGS [6, c. 6]. Amnionless и cubilin образуют комплекс – димер-cubam, который расположен в терминальном отделе подвздошной кишки и функционирует как рецептор для фактора Касла и комплекса IF-B12, ответственного за поглощение B12.
Заболевание обычно проявляется в возрасте от 6 месяцев до 3 лет. Клиника неспецифична: бледность, усталость, дефицит массы тела, частые респираторные и желудочно-кишечные инфекции. Отличительной особенностью IGS является выявление макроцитарной анемии и протеинурии, которую невозможно причислить ни к клубочковой, ни к канальцевой. Кроме того, при продолжительном наблюдении за больными с синдромом Имерслунд – Гресбека не было обнаружено патологии функции почек [7, с. 80].
В настоящее время диагноз устанавливается методом исключения других причин дефицита B12 и клинико-генеалогического анализа. В наиболее сложных диагностических случаях проводят верификацию диагноза методом молекулярно-генетического исследования.
Лечение заключается в пожизненном парентеральном введении кобаламина. При выполнении всех рекомендаций прогноз для жизни благоприятный, длительность наблюдения за больными с данным синдромом составляет более 50 лет [7, с. 80].
Талассемия является заболеванием кроветворной системы, которое объединяет целую группу наследственных анемий, обусловленных количественными нарушениями синтеза одной или нескольких цепей гемоглобина. Наследуется данная патология по аутосомно-рецессивному типу, при этом у двух родителей с малой формой β-талассемии может родиться ребенок с большой β-талассемией. Эпидемическим очагом талассемии являются страны Средиземноморья, Центральной и Южной Азии. Это обусловлено увеличением сопротивляемости организма к малярии [8, с. 243]. Человеческий гемоглобин HbA состоит из гема и белка глобина, который в свою очередь из двух α-цепей и двух β-цепей. Нарушение синтеза цепей ведет к развитию данного заболевания.
На сегодняшний день выделяют два вида талассемии. Первый вид, или α-талассемия, обусловлен дефектом генов, кодирующих синтез α-цепей гемоглобина. При скрытом носительстве (гетерозиготная α-талассемия) происходит повреждение одного из четырех генов, в результате в крови не выявляются значительные изменения показателей. При наличии мутации в двух генах, кодирующих α-цепи, в крови появляются микроцитарные и гипохромные эритроциты, но без выраженных признаков гемолиза и анемии. Участки дефекта в трех генах вызывают развитие компенсированной гемолитической анемии с микроцитарными гипохромными эритроцитами. Наиболее тяжелой формой α-талассемии, обусловленной дефектами всех четырех генов, является водянка плода. Данная форма талассемии несовместима с жизнью [9, с. 118].
Второй вид данной патологии – это β-талассемия, которая характеризуется мутацией гена, кодирующего синтез β-цепей глобина. Малая β-талассемия возникает у гетерозигот. В данном случае мутация будет только одной хромосомы из 11 пары. Проявляется умеренной микроцитарной анемией, вероятна умеренная бледность кожных покровов [10, с. 22].
Промежуточная β-талассемия обусловлена наследованием двух аллелей β-талассемии и имеет довольно вариабельную клиническую картину, часто сходную с анемией Кули, однако менее выраженную и отсроченную по времени [10, с. 22].
Большая β-талассемия (анемия Кули) развивается у гомозигот и сложных гетерозигот. Является результатом недостаточности β-цепи. Клинические проявления довольно типичны: желтуха, язвы нижних конечностей, холелитиаз, массивная спленомегалия, может развиваться секвестрация эритроцитов в селезенке. Перегрузочная концентрация железа в крови приводит к развитию сердечной недостаточности, гемосидерозу печени и далее к ее циррозу. Гиперплазия костного мозга вызывает утолщение костей. Поражение трубчатых костей приводит к патологическим переломам и нарушению роста, в результате чего происходит задержка полового развития. Эритроциты имеют своеобразную «мишеневидную» форму [8, с. 243].
Диагностика довольно проста: проводят анализ гемоглобина методом электрофореза и биохимическое определение фетального гемоглобина.
Определение α-талассемии требует молекулярно-биологических исследований из-за непоказательности электрофореза. Подозрение на α-талассемию возникает при наличии клинических и лабораторных признаков заболевания и отсутствии изменений на электрофорезе гемоглобинов.
Лечение заключается в переливании донорской эритроцитарной массы, при избытке железа – подкожное введение десферала, при спленомегалии возможно удаление селезенки [9, с. 120].
Гемофилия – это наследственная коагулопатия. При дефиците VIII фактора свертывания (антигемофильного глобулина) развивается гемофилия А, при недостатке IX фактора свертывания (фактора Кристмаса) формируется гемофилия B, а нехватка XI фактора свертывания (плазменного предшественника тромбопластина) приводит к гемофилии С. Тип наследования данной патологии рецессивный, сцепленным с Х-хромосомой.
У большинства больных (около 70 %) семейный анамнез отягощен наследственной предрасположенностью. Причиной гемофилии являются мутации гена, кодирующего FVIII (Xq28), или гена, кодирующего FIX (Xq27). В некоторых случаях (30–35 %) возможны мутации без отягощения семейного анамнеза заболевания.
Клиническая картина гемофилии А и B практически одинакова: кровотечения, кровоизлияния и другие геморрагические проявления, возникающие спонтанно или в результате травмы. Гемофилия С в свою очередь отличается незначительной или бессимптомной выраженностью клинической картины и часто выявляется случайно при анализе свертываемости крови.
Основным принципом лечения гемофилии является специфическая коррекция гемостаза концентратами факторов свертывания [11, с. 9].
Болезнь Минковского – Шоффара, которая наследуется преимущественно по аутосомно-доминантному типу, характеризуется наличием в мазке периферической крови эритроцитов специфичной сферической формы.
При описании патогенеза данного заболевания отмечают наличие внутреннего дефекта мембраны эритроцитов и нарушение функции селезенки, которая проявляется в селективном захвате и деструкции поврежденных эритроцитов.
На поверхности эритроцита находятся молекулы β- и α-спектрина, которые образуют гетеродимеры со связями с анкирином, протеинами 4.1 и 4.2 и полосой 3 (которая является трансмембранным белком). Дефект в любом из генов, кодирующих данные белки, ведет к образованию сферических эритроцитов и сокращению их срока жизни [12, с. 39].
При описании клинической картины наследственного сфероцитоза упоминают гемолитическую анемию, желтуху, ретикулоцитоз, образование камней в желчном пузыре, спленомегалию, наличие сфероцитов в мазке периферической крови, а также сниженную осмотическую стойкость эритроцитов.
Прогноз для жизни довольно благоприятный. Лечение же заключается в назначении трансфузионной терапии и фолатов, при тяжелых формах – применение спленоэктомии [13, с. 32].
Заключение
Исследование причин и механизмов формирования редких наследственных заболеваний крови поможет улучшить диагностику данных болезней, что в дальнейшем позволит своевременно назначить верное лечение и избежать многих осложнений.