science-review.ru
Заболевания печени (неалкогольная жировая болезнь печени, гепатиты, цирроз печени и др.) являются одними из самых распространенных причин смертности и инвалидизации населения земного шара. Одна из наиболее распространенных печеночных патологий, неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), стала основной причиной хронических заболеваний печени в западных обществах и станет основной причиной трансплантации печени в течение 10 лет [1, 2]. Несмотря на то, что осведомленность среди врачей повысилась и важность этого признана, уровень скрининга и направления к гепатологам при подозрении на НАЖБП остается низким в первичной медико-санитарной помощи и не связанных с гепатологией специальностях [3, 4]. В результате НАЖБП диагностируется относительно недостаточно, а отдаленные исходы печеночных и внепеченочных проявлений НАЖБП несут в себе значительную угрозу для здоровья и жизни пациентов. Действительно, НАЖБП связана не только с увеличением заболеваемости и смертности, связанных с печенью, но и с увеличением смертности от осложнений со стороны других органов и систем организма человека. Так, было показано, что НАЖБП ассоциирована с увеличением заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и онкологических патологий различной локализации [5, 6].
Роль НАЖБП как независимого фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний все еще обсуждается. Несколько исследований однозначно продемонстрировали повышенную смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) при НАЖБП [5, 7]. Тем не менее некоторые исследования не смогли подтвердить эту связь, в том числе два крупных когортных исследования с долгосрочным наблюдением [8, 9]. Однако эти данные следует интерпретировать с осторожностью из-за ряда методологических проблем, включая ретроспективную диагностику, основанную на ультразвуковой визуализации или на биохимии [8], которая, как известно, плохо коррелирует с гистологическими признаками НАЖБП [10]. Даже при отсутствии значимой связи с сердечно-сосудистой заболеваемостью, ССЗ, несомненно, встречались чаще у пациентов с НАЖБП по сравнению с контрольной группой [9], что подтверждает многочисленные убедительные данные о том, что НАЖБП независимо способствует развитию атеросклероза и ССЗ.
Выделение НАЖБП в качестве отдельного фактора риска затруднено из-за совпадения с другими хорошо установленными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, поскольку они также являются факторами риска для самой НАЖБП [6]. Предположение о том, что НАЖБП способствует развитию ССЗ, подразумевает необходимость уточнения наших знаний о лежащих в основе патофизиологических механизмах, которые объясняют, как НАЖБП независимо влияет на ССЗ. В настоящее время отсутствует подробный обзор потенциальных механизмов, объясняющих патофизиологические ассоциации НАЖБП с атеросклерозом и ССЗ.
Цель данной статьи – обобщить сведения о роли неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) в развитии атеросклероза и выявить основные патомеханизмы, которые могут связывать НАЖБП с атеросклерозом. Для достижения этой цели проведен анализ экспериментальных и клинических исследований по зарубежным базам данных Embase и PubMed/PubMed Central. В процессе литературного анализа было проанализировано около 140 литературных источников, посвященных данной проблеме.
Сердечно-сосудистый риск, ассоциированный с неалкогольной жировой болезнью печени
Специфический вклад НАЖБП в повышение риска ССЗ, особенно в клинических исследованиях, трудно отделить от комбинации факторов риска, которые являются общими как для НАЖБП, так и для ССЗ. Кроме того, популяция пациентов с НАЖБП, вероятно, неоднородна, поскольку у некоторых НАЖБП является лишь частью системных метаболических нарушений, в то время как у других печень особенно вовлечена в патофизиологию самого метаболического синдрома (MetS), а также в возникновение ССЗ и других осложнений [11, 12].
Механизмы, с помощью которых печень может вносить свой вклад, также сложны и неоднородны. Печень играет решающую роль в гомеостазе липидов и глюкозы и, следовательно, находится в центре кардиометаболических заболеваний. Существует очень сложное взаимодействие между кишечником, висцеральной и подкожной жировой тканями, мышечными тканями, сердечно-сосудистой системой и печенью [13]. Одной из отправных точек, скорее всего, является дисбаланс в потреблении и расходовании калорий, превышающий способность к накоплению жировой ткани, приводящему к отложению эктопического жира, включая печень [14].
Как только эти механизмы запускаются, начинается порочный круг патогенеза, после которого взаимодействие между различными патогенетическими звеньями становится настолько сложным, что простые причинно-следственные связи становится чрезвычайно трудно оценить. Поскольку печень находится в центре патогенеза многих заболеваний, она может играть одну из ключевых ролей в формировании порочного круга. Установление конкретных механизмов участия печени при НАЖБП позволит разработать мероприятия для разрыва порочного круга и остановить прогрессирование метаболических нарушений и ССЗ.
НАЖБП включает в себя целый спектр заболеваний печени, начиная от неалкогольной жировой дистрофии печени (НАЖБП, также известной как простой стеатоз) и заканчивая неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) и может привести к прогрессирующему фиброзу или циррозу и гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК). НАЖБП характеризуется чрезмерным накоплением жира в гепатоцитах (стеатоз). Когда стеатоз сопровождается как гепатоцеллюлярной баллонной дегенерацией, так и дольковым воспалением, ставится диагноз НАСГ [15]. НАЖБП обычно имеет доброкачественное течение с низким (но не полностью отсутствующим) риском прогрессирования фиброза, в то время как неалкогольный стеатогепатит имеет значительно более высокий риск прогрессирования и развития осложнений в виде цирроза печени и ГЦК [16].
НАЖБП однозначно связана с увеличением смертности, связанной с печенью, и смертности от всех причин [6, 8]. Важно отметить, что ССЗ являются основной причиной смерти у пациентов с НАЖБП (38 % всех причин [17]), при этом исходный фиброз является самым сильным предиктором [5, 17]. Другие исследования показали, что риск был выше у пациентов с НАСГ по сравнению с НАЖБП [18]. Однако метаанализ не выявил различий в смертности пациентов между НАЖБП и НАСГ и частоте развития ССЗ [19]. Эти выводы противоречат данным другого исследования, в котором показано, что пациенты с НАСГ чаще страдают ССЗ и в более значительной степени связаны с отдаленными неблагоприятными исходами [17]. Тем самым рядом авторов НАЖБП рассматривается как системное заболевание, вовлекающее в патогенез сердечно-сосудистую систему.
Помимо смертности существуют и другие доказательства, связывающие клинические проявления ССЗ с НАЖБП. Повышенный уровень печеночных ферментов связан с инсультом [19], а распространенность НАЖБП при инфаркте миокарда с повышением ST высока [20]. Многие исследования установили связь НАЖБП с субклиническими ССЗ. У пациентов с НАЖБП наблюдается эндотелиальная дисфункция артериальных сосудов [21], а также сосудов микроциркуляторного русла [22]. Артериальная жесткость является общепринятым маркером ССЗ, предшествующим артериальной гипертензии [23], а НАЖБП независимо ассоциируется с повышенной жесткостью сосудов [22]. Толщина интимы сонной артерии (cIMT), как маркер генерализованного атеросклеротического поражения, также связана с НАЖБП [24]. Наконец, наблюдаются значительные ассоциации НАЖБП с диастолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) и массой ЛЖ [25, 26]. Далее по ходу статьи основное внимание уделяется потенциальным механизмам, лежащим в основе ассоциации НАЖБП и ССЗ.
Потенциальные патофизиологические механизмы
Механизмы, объясняющие развитие ССЗ при НАЖБП, до конца не изучены. НАЖБП является частью сложного мультисистемного заболевания с множеством патофизиологических взаимосвязей. Более того, у каждого отдельного пациента может проявляться уникальная комбинация причинно-следственных механизмов. Эти механизмы довольно сложны, не полностью известны и часто взаимосвязаны.
Эндотелиальная дисфункция
Нарушение функции эндотелия является ранней стадией процесса атеросклероза, предшествующей развитию атеросклероза [27, 28] и, следовательно, имеет решающее значение для развития ССЗ. При циррозе хорошо изучена внутрипеченочная и мезентериальная эндотелиальная дисфункция [29]. Внутрипеченочная эндотелиальная дисфункция также описана при НАЖБП [30], а это указывает на то, что данное заболевание может привести к развитию атеросклероза и ССЗ.
Эндотелиальная дисфункция системного кровообращения также наблюдалась при НАЖБП и была наиболее выражена при НАСГ [21]. Асимметричный диметиларгинин (ADMA) является эндогенным антагонистом синтазы оксида азота (NOS), положительно связанным с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Предполагается, что снижение катаболизма ADMA, в котором печень играет доминирующую роль [31], вызывает повышение уровня ADMA, который способствует развитию эндотелиальной дисфункции, которая, в свою очередь, приведет к развитию атеросклероза.
Липидный профиль
Печень является центральным регулятором липидного обмена всего организма за счет катаболизма липидов, а также поглощения и секреции сывороточных липопротеинов, которые осуществляют транспортировку липидов (холестерина, триглицеридов, жирных кислот, фосфолипидов и др.) [32].
Липидный профиль сыворотки крови значительно коррелирует с тяжестью НАЖБП, с более выраженными нарушениями при неалкогольном стеатогепатите. Повышенные уровни триглицеридов (ТГ) и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), а также снижение липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) приводят к более атерогенным соотношениям липидов [33, 34].
Постпрандиальный липидный профиль совместим с более атерогенным профилем за счет увеличения остатков хиломикронов, большего количества частиц ЛПНП и меньшего количества частиц ЛПВП. У пациентов с НАЖБП этот постпрандиальный механизм усиливается более высокими уровнями богатых триглицеридами и увеличенных частиц липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) [35]. Таким образом, изменение липидного профиля, обусловленное неалкогольной жировой болезнью печени, можно рассматривать в качестве одного из основных патофизиологических механизмов, связывающих НАЖБП и атеросклеротические ССЗ.
Воспаление и цитокины
Печень содержит наибольшее количество резидентных макрофагов и большое количество иммунных клеток. Вполне возможно, что цитокины, секретируемые больной печенью, попадают в системный кровоток и вызывают вторичные сердечно-сосудистые эффекты. Системное воспаление и циркулирующие цито- и хемокины связаны с ССЗ [36]. Воспаление усиливает ССЗ через эндотелиальную дисфункцию, изменение сосудистого тонуса, усиленное образование атеросклеротических бляшек и нарушение процессов коагуляции [37–39].
Наблюдаемый повышенный градиент печеночно-венозного давления при нецирротической НАЖБП был положительно связан с интерлейкином 1 бета (IL-1b) [40]. При НАЖБП печеночная венозная кровь имела более высокое соотношение макрофагов M1/2 (следовательно, более воспалительный характер), чем системная кровь, что коррелировало с более высоким градиентом печеночно-венозного давления и, следовательно, влияло на сосудистую функцию, по крайней мере в печени. Печеночно-венозные уровни нескольких цитокинов (интерлейкина-6 (IL-6), IL1b, фактора некроза опухоли альфа (TNFα), соотношение интерлейкин-10/интерлейкин-17 (IL10/IL17)) также коррелировали с более выраженными нарушениями метаболизма глюкозы [40].
По данным недавних клинических исследований повышенное количество циркулирующих маркеров системного воспаления ассоциировано с НАЖБП. Эта связь наиболее ярко выражена у пациентов с НАСГ. Уровни IL-6 были повышены в соответствии с тяжестью НАЖБП по данным гистологии [41, 42]. Печеночная экспрессия IL-6 также была связана с НАЖБП, хотя и теряла значение при добавлении метаболических факторов риска [43]. Аналогичным образом, уровни и экспрессия высокочувствительного С-реактивного белка (hsCRP) в сыворотке крови были повышены в зависимости от тяжести заболевания [41]. Наконец, сывороточные уровни TNFα, воспалительного хемокина CCL3 и растворимой молекулы межклеточной адгезии 1 (sICAM-1) были положительно связаны с НАЖБП [44]. В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что печень действительно вносит непосредственный вклад в системное воспаление, которое поражает сердечно-сосудистую систему и способствует развитию и прогрессированию атеросклероза.
Гомоцистеин и окислительный стресс
Печень является основным органом, регулирующим метаболизм аминокислот, включая гомоцистеин. О повышении уровня гомоцистеина в сыворотке крови часто сообщают при НАЖБП [45]. При этом уровни витамина В12 или фолиевой кислоты, повышающие уровень гомоцистеина в сыворотке крови при нарушении, не отличались. В свою очередь высокие уровни гомоцистеина усиливают окислительный стресс. Усиливающийся окислительный стресс способствует прогрессированию НАЖБП. Внутрипеченочная сосудистая сеть находится под непосредственным влиянием гомоцистеина, который нарушает образование оксида азота (NO), что приводит к сужению просвета данных сосудов и повышению внутрипеченочного сосудистого сопротивления [46].
Врожденная гипергомоцистеинемия связана с повышенной смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний, независимо от основного генетического дефекта. Более того, обсервационные исследования подтверждают, что уровень гомоцистеина в плазме крови является независимым фактором риска ССЗ [47]. Гомоцистеин вызывает окислительный стресс, эндотелиальную дисфункцию, ухудшает окислительно-восстановительный статус и усиливает активацию тромбоцитов, что способствует развитию сердечно-сосудистых эффектов [47, 48]. Одно исследование, непосредственно изучавшее связь НАЖБП с уровнем гомоцистеина в сыворотке крови и доклиническими ССЗ, показало, что повышенный уровень гомоцистеина, связан с повышенным окислительным стрессом при НАЖБП [48]. У пациентов с НАЖБП и гипергомоцистеинемией чаще выявлялись повышенный cIMT. Кроме того, cIMT значительно коррелировал с восстановленным глутатионом [49].
При НАСГ наблюдается постпрандиальное повышение уровня окисленных ЛПНП и больших ЛПОПН в сыворотке крови с параллельным снижением общего антиоксидантного статуса. Этот окислительный дисбаланс связан с содержанием жира в печени, повреждением печени и степенью фиброза [50]. Постпрандиальная липемия является установленным фактором риска ССЗ и важным источником окислительного стресса [50]. При НАСГ повышается не только постпрандиальный, но и окислительный стресс в целом. Поскольку окислительный стресс играет важную роль в патофизиологии ССЗ и является частым проявлением НАЖБП, все вышеперечисленное может способствовать развитию ССЗ при НАЖБП.
Таким образом, пациенты, страдающие неалкогольной жировой болезнью печени, имеют повышенный риск развития атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний. В основе ассоциации неалкогольной жировой болезни печени и атеросклеротических сердечно-сосудистых патологий лежат сложные и взаимосвязанные механизмы. На основании проведенного анализа литературы можно выделить следующие ключевые патогенетические звенья, связывающие неалкогольную жировую болезнь печени и атеросклероз: эндотелиальная дисфункция, нарушение липидного профиля, усиление выработки ряда провоспалительных цитокинов и воспалительной реакции, гипергомоцистеинемия и усиление окислительного стресса. Растущая заболеваемость и смертность населения от сердечно-сосудистых и печеночных патологий создает необходимость дальнейшего изучения патофизиологических механизмов с целью поиска новых мишеней для терапевтического и профилактического воздействия и ранних биомаркеров для оптимальной диагностики данных заболеваний.