science-review.ru
Информация о важности витамина D для здоровья населения разных возрастов значительно расширилась за последние годы, превзойдя важность для гомеостаза кальция и роста костей. Растет признание роли витамина D в здоровье, его влияния на врожденную иммунную систему для предотвращения инфекций и на адаптивную иммунную систему для модулирования аутоиммунитета. Исследования, проведенные за последние 10 лет, указали на важную роль нейрогормональных эффектов витамина D в развитии мозга, поддержании когнитивной функции, памяти и поведения, связанных с расстройствами психического здоровья. Многие из этих эффектов начинают действовать на ребенка задолго до его рождения, поэтому каждой беременной женщине важно пройти обследование на оценку дефицита витамина D и принимать добавки для достижения наилучшего возможного результата для здоровья ребенка.
Цель исследования – изучить современные сведения о витамине D и патологии при недостатке данного вещества в организме людей.
Материалы и методы исследования
Анализ современных литературных данных.
Результаты исследования и их обсуждение
В России был проведен ряд исследований, результаты которых согласуются с мировыми данными и подтверждают повсеместное распространение низкого уровня витамина D у людей. Согласно результатам этих исследований, 90 % населения всех возрастов имеют дефицит (< 20 нг/мл) витамина D, в то время как 8 % имеют недостаток этого витамина (20–30 нг/мл), а остальные 2 % – нормальное количество витамина D в организме (30–100 нг/мл), важно отметить, что > 50 % детей в возрасте до 1 года страдают рахитом [1, 2]. К сожалению, несмотря на такую ситуацию, педиатры по-прежнему назначают витамин D только детям в возрасте до 1 года [3].
На сегодняшний день позиция об оптимальном и недостаточном содержании витамина D в организме человека пересмотрена. В настоящее время считается, что только при сывороточной концентрации 25(OH)D на уровне 30–40 нг/мл обеспечиваются все гормональные регуляторные функции витамина D. По мнению большинства российских и европейских экспертов, гиповитаминоз D определяется как уровень 25(OH)D менее 20 нг/мл, дефицит витамина D менее 10 нг/мл, пограничная недостаточность составляет всего 21–29 нг/мл, а оптимальное содержание витамина D – 30–100 нг/мл. Только достижение и поддержание значений 25(OH)D в сыворотке крови выше 30 нг/мл позволяет полностью реализовать «внекостные, неклассические» эффекты витамина D, в то время как значения 25(OH)D в 20 нг/мл только предотвращают «костные, классические» проявления дефицита витамина D [4–6].
Важно подчеркнуть, что из-за крайне недостаточного пребывания на солнце и длительного пребывания в помещении вклад синтеза витамина D в коже под воздействием солнечного света значительно снижается [7–9]. Даже если человек гуляет в солнечную погоду, эта доза уменьшается при использовании солнцезащитного крема и одежды, а также в атмосфере городского смога или пыли. Сейчас везде, особенно в странах, где естественная инсоляция солнечным светом, а именно ультрафиолетом, очень мала, существует ориентация не только на формирование «солнцеулавливающего» поведения (если был солнечный день, прогулка обязательна), но и диета на захват витамина D [3, 5, 10]. Роль питания на основе витамина D в компенсации дефицита витамина значительно возросла. При достаточном облучении открытой поверхности кожи ультрафиолетовым излучением (УФ) спектра В (длина волны 290–315 нм) витамин D3 (холекальциферол) синтезируется из 7-дегидрохолестерина (превитамина D) в мальпигиевом и базальном слоях эпидермиса. Однако на практике в климатогеографических условиях Российской Федерации восполнить недостаток витамина D у людей без диетического компонента невозможно. При сочетании неблагоприятных факторов (недостаточная интенсивность ультрафиолетовых лучей, темный цвет кожи, высокая облачность, смог, использование солнцезащитного крема и т.д.) количество витамина D, синтезируемого в коже под воздействием солнечного света, значительно снижается [1, 11, 12]. Однако важно понимать, что эндогенный дефицит витамина D может вызвать такие заболевания, как хронические заболевания кишечника, хронические заболевания печени, почечная недостаточность, синдром мальабсорбции, холестаз, а также генетически обусловленное снижение активности α-гидроксилазы и незрелость органов пищеварения.
До сих пор ведутся активные дебаты о том, что такое витамин D: стероидный гормон или витамин. Дело в том, что витамины являются антиоксидантами или кофакторами ферментативных реакций, которые поступают в основном из пищи [11, 13, 14]. Стероидные гормоны, с другой стороны, регулируют экспрессию генов, включая и выключая выработку белка в соответствии с потребностями организма. Витамин D вырабатывается путем активации фракций растительных и животных стеролов, фитостеролов и холестерина солнечным светом [5, 10]. УФ-активированные растительные стеролы продуцируют витамин D2. У людей 7-дегидрохолестерин, предшественник витамина D, содержащийся в основном в эпидермальном слое кожи, активируется солнечным светом с образованием витамина D3 и связывается с витамин D-связывающим белком [15–17]. Он транспортируется в печень, где быстро гидроксилируется витамином D-25-гидроксилазой с образованием 25-гидроксивитамина D[25(OH)D], основной циркулирующей формы витамина D. В этом состоянии он считается прогормоном без врожденной гормональной активности. В результате дальнейшего гидроксилирования ферментом 25-гидроксивитамин D-1-α-гидроксилазой 25(OH)D превращается в биологически активную форму – 1,25-дигидроксивитамин D[1,25(OH)2D]. 1,25-дигидроксивитамин D регулирует более 200 различных генов, прямо или косвенно, путем связывания с ядерными гормональными рецепторами витамина D (VRD), которые контролируют широкий спектр биологических процессов. Большая часть превращения 25(OH)D в 1,25(OH)2D происходит в почках и строго регулируется уровнями паратиреоидного гормона, кальция и фосфора. В этом активированном состоянии витамин D оказывает классические эндокринные эффекты и регулирует метаболизм кальция в сыворотке крови и костной ткани [6, 18, 19].
Благодаря этому механизму витамин D действует непосредственно на клетки со своими аутокринными и паракринными функциями и находится под автономным контролем, наличие этих различных эндокринных и паракринных функций может объяснить, почему витамин D широко влияет на различные патологические процессы [6, 11, 18].
VRD функционируют по меньшей мере в 38 органах и тканях нашего организма. В этих органах-мишенях VDR работает в ядрах клеток как фактор, влияющий на транскрипцию около 3 % всего генома человека, и в плазматических мембранах как модулятор экспрессии генов и интенсивности многих важных биохимических процессов [12, 20, 21]. Косвенно через свой рецептор гормонально активная форма витамина D может вызывать каскад биологических эффектов, которые в совокупности оказывают благотворное влияние на здоровье человека [9, 22, 23]. Исследования, проведенные учеными в настоящее время, показывают, что прием добавок витамина D привел к статистически значимому сокращению числа острых респираторных инфекций. Таким образом, ежедневные или еженедельные добавки витамина D защищали от острой респираторной инфекции, в то время как схемы, содержащие многократные болюсные дозы, не давали такого эффекта.
Также важно отметить, что витамин D играет очень важную роль не только во время беременности, но и во время ее планирования. Наличие VDR в органах, связанных с репродуктивной системой, таких как матка, яичники, гипофиз, а также плацента, подтверждает особое влияние витамина на фертильность женщины. Исследования доказали влияние витамина D на регуляцию менструального цикла и участие в созревании фолликулов, овуляции и формировании желтого тела [3, 4, 15]. Кроме того, связывание витамина D с рецепторами влияет на экспрессию гена CYP19, который участвует в синтезе эстрогенов.
Согласно результатам некоторых авторов, распространенность дефицита витамина D у пациентов с гипогонадизмом достигает 85 %. Так, терапия, направленная на устранение дефицита, способствует не только значительному улучшению гормонального фона, но и самочувствия пациентов. Среди женщин, прошедших лечение от бесплодия, распространенность дефицита витамина D достигает 69 %. Также было отмечено, что женщины с бесплодием различной этиологии значительно чаще страдают дефицитом витамина D по сравнению с беременными женщинами [4, 11, 13].
Дефицит витамина D у женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) достигает 85 %. Зарубежные авторы показали, что применение метформина в сочетании с витамином D и Ca2+ в течение 6 месяцев способствует восстановлению нормального менструального цикла и фолликулогенеза, а также снижению симптомов, связанных с гиперандрогенией, у женщин с СПКЯ [4, 22].
В настоящее время известно, что кальцитриол оказывает значительное влияние на процесс имплантации плодного яйца, регулируя экспрессию генов, ответственных за этот процесс. Клетки маточной оболочки и плаценты синтезируют активную форму витамина D во время беременности, которая, в свою очередь, играет важную роль в формировании иммунного ответа, направленного на сохранение беременности. Поэтому всем женщинам, планирующим беременность или страдающим бесплодием на этапе подготовки к беременности, рекомендуется оценить уровень витамина D путем определения 25(OH)D в сыворотке крови и достижения его уровня более 30 нг/мл [2, 5, 10].
Известно, что во время беременности потребность во всех видах витаминов возрастает, что свидетельствует о повышении уровня 1,25-дегидроксивитамина D(1,25(OH)2D) в I и III триместрах, следовательно, нарушение обмена витамина D негативно сказывается на здоровье матери и новорожденного. Основными последствиями являются гиперпаратиреоз матери, остеомаляция, гипокальциемия новорожденных, тетания, замедленное окостенение верхней части черепа, увеличение размеров черепа и родничков [5, 12, 13].
Метаболизм кальция во время беременности регулируется фетоплацентарным комплексом, при этом реализуются две основные цели. Одна из них заключается в обеспечении достаточного уровня кальция для минерализации скелета, а другая – в поддержании уровня внеклеточного кальция, который необходим тканям плода (человеческий плод обычно накапливает 21 г кальция, и 80 % этого кальция в III триместре) [1, 2, 8]. Чтобы получать необходимое количество кальция и регулировать его уровень, плод использует плаценту, почки, костную систему и кишечник матери. В то же время фетоплацентарный комплекс работает относительно независимо от организма матери, участвует в минерализации скелета плода и поддерживает нормальный уровень кальция в крови, даже если у матери значительная гипокальциемия и дефицит витамина D. Поэтому очень важно следить за уровнем этого витамина в сыворотке крови матери, чтобы избежать осложнений в будущем у матери и ребенка [4, 13].
Известно, что витамин D оказывает прямое влияние на врожденный иммунитет. Его рецепторы присутствуют в лимфоцитах, моноцитах и макрофагах. Так, при туберкулезных инфекциях иммунные клетки активируют собственную экспрессию VDR и 1-α-гидроксилазы, увеличивая локальную выработку 1,25(OH)2D [2, 5, 7]. Это активирует транскрипцию антимикробных пептидов, кателицидинов и дефензинов. Когда уровень 25(OH)D в сыворотке крови падает ниже 20 нг/мл, невозможно инициировать врожденный иммунный ответ. Эта активация антимикробных пептидов также происходит в коже и эпителиальных клетках организма с локальным повреждением кожно-слизистого барьера, 1-α-гидроксилаза, активирующаяся вирусам или бактериями в тканях, увеличивает местную выработку 1,25(OH)2D, следовательно и увеличивает экспрессию тканевых кателицидинов и дефензинов, которые вызывает антимикробный эффект в месте поражения [5, 11, 12].
В научных исследованиях был осуществлен анализ частоты микробных заболеваний у детей:
1. С наиболее высокой частотой заболевали инфекциями верхних дыхательных путей новорожденные с уровнем 25(OH)D < 10 нг/мл, а средним отитом к трехмесячному возрасту.
2. А новорожденные с концентрацией 25(OH)D < 20 нг/мл имели шестикратный повышенный риск инфекции нижних дыхательных путей на первом году жизни по сравнению с детьми с концентрацией 25 (OH) D ≥ 30 нг/мл [11, 18].
Витамин D также играет очень важную роль в адаптивном иммунитете с помощью ядерных VDR и ферментов, активирующих витамин D, присутствующих как в Т-, так и в В-клетках. В присутствии витамина D Т-клетки подавляют секрецию провоспалительных цитокинов и способствуют выработке противовоспалительных цитокинов. Витамин D также контролирует активацию и пролиферацию В-клеток, уменьшая выработку аутореактивных антител. Это важно, поскольку эпидемиологические исследования показали, что между дефицитом витамина D и увеличением случаев аутоиммунных заболеваний имеется прямая связь. Многие из этих заболеваний, такие как рассеянный склероз (РС), ревматоидный артрит (РА), болезнь Крона и сахарный диабет 1 типа (СД) (у детей, получающих или имеющих нормальный уровень витамина D в крови, риск развития диабета 1 типа на 78 % ниже, чем у тех, кто не получал этот витамин), часто встречаются у детей с D-витамин дефицитом [6, 10, 11].
Витамин D также, по-видимому, является производным стероидов с нейроактивными свойствами, которые оказывают прямое влияние на развитие мозга. VDR и 1-α-гидроксилаза широко распространены в головном мозге, позволяя локально вырабатывать активированный витамин D. 1.25(OH)2D регулирует рост нервов и нейротропный фактор глиальной клеточной линии, который контролирует клеточную архитектуру мозга. Активированный витамин D также оказывает нейропротекторное действие благодаря нейромодулирующим, противовоспалительным и противоишемическим свойствам [5, 10, 24].
Наличие достаточного уровня витамина D в утробе матери и на ранних стадиях жизни обеспечивает нормальную транскрипционную активность рецепторов, которая необходима для развития мозга и психического функционирования. Витамин D влияет на белки, непосредственно участвующие в обучении, памяти, контроле моторики и социальном поведении, и тесно связан с исполнительными функциями, такими как целенаправленное поведение, внимание и способность адаптироваться к изменениям [6, 11, 22].
Низкий уровень витамина D часто обнаруживается у подростков с тяжелыми психическими заболеваниями (риск развития шизофрении), также с депрессией.
С 1980 г. наблюдается неоспоримый рост заболеваемости аутизмом, каждый 160-й ребенок во всем мире страдает расстройством аутистического спектра (центры по контролю и профилактике заболеваний, 2020 г.). В 2016 г. аутизм был распространен почти у 2 % 8-летних детей (центры по контролю и профилактике заболеваний, 2020) [17, 19, 20].
По результатам проведенного исследования ученые обнаружили одну из причин развития этого заболевания – недостаток витамина D у матери во время беременности. Потому что в дополнение к усвоению кальция витамин D играет решающую роль во многих процессах развития и контролирует работу многих половых гормонов [5, 10, 12]. Исследование показало, что дефицит витамина D во время беременности вызывает повышение уровня тестостерона в мозге грызунов, что способствует повышенному риску аутизма из-за чрезмерного воздействия полового гормона на развивающийся мозг. Это связано с дисфункцией фермента, который необходим для расщепления тестостерона [1, 5, 10]. В развивающемся мозге самцов крыс наблюдалось повышение уровня тестостерона, что не было обнаружено у плодов женского пола. Это позволяет нам объяснить, почему расстройства аутистического спектра в три раза чаще встречаются у мальчиков [1, 5, 13].
Текущие исследования показывают, что аутизм может быть основан на генетике и предрасположенности к биохимическим нарушениям. На это состояние влияют факторы окружающей среды, которые провоцируют развитие аутизма через митохондриальную дисфункцию, нарушение иммунной регуляции, воспаление, окислительный стресс и токсичность [18, 22, 25].
Витамин D также играет важную роль в фотозащите кожи. Фотоотражение – это повреждение кожи, вызванное ультрафиолетовым излучением. В зависимости от дозы ультрафиолетовое излучение может вызывать повреждение ДНК, воспаление, клеточный апоптоз, старение кожи и рак [5, 6, 11].
Синтез витамина D3 зависит от концентрации 7-дегидрохолестерола, который зависит от активности 7-дегидрохолестерол редуктазы (DHCR7) и этот фермент DHCR7 является первой линией регуляции биосинтеза витамина D в коже. Были проведены исследования на мышах, которые показали, где 1,25-дигидроксивитамин D3 был местно нанесен на кожу до или сразу после облучения, доказали, что витамин D оказывает фотозащитное воздействие [20, 21, 26]. Зарегистрированные эффекты на клетки кожи включают уменьшение повреждения ДНК, снижение апоптоза, повышение выживаемости клеток и уменьшение эритемы. Механизмы данных эффектов до конца не изучены, но исследование подтвердило, что 1,25-дигидроксивитамин D3 вызывал экспрессию металлотионеина в базальном слое [12, 19, 20].
Несколько эпидемиологических исследований показали, что адекватный уровень витамина D снижает риск развития рака и смертности, связанной с раком. Что касается рака кожи, эпидемиологические и лабораторные исследования привели к основным выводам, указывающим на роль витамина D в предотвращении возникновения и прогрессирования смерти от рака кожи. Участие витамина D в регуляции множества сигнальных путей, которые важны в канцерогенезе, включая ингибирование сигнального пути, лежащего в основе развития базальноклеточной карциномы, и повышенная активность фермента эксцизионной репарации нуклеотидов [20, 22, 23]. Важно, что метастазы рака кожи зависят от микроокружения опухоли, где метаболиты витамина D играют ключевую роль в предотвращении определенных молекулярных взаимодействий, участвующих в прогрессировании опухоли [10, 11, 20].
По результатам литературных данных, учеными предложена ступенчатая схема назначения витамина D:
1. Детям в возрасте до 4 месяцев рекомендуется ежедневный прием 500 МЕ/сут (для недоношенных – 800–1000 МЕ/сут).
2. От 4 мес до 4 лет – 1000 МЕ/сут.
3. Детям в возрасте от 4 до 10 лет – 1500 МЕ/сут.
4. 10–16 лет – 2000 МЕ/сут витамина в течение года.
При этом достигается эффективная компенсация дефицита витамина D (концентрация 25(OH)D > 20 нг/мл), а также снижение риска развития инфекционных и аллергических заболеваний [3, 6, 27].
Также, по мнению ученых и врачей-клиницистов, жидкая форма этого вещества усваивается организмом лучше всего, и именно водорастворимый витамин является выбором № 1 у большинства врачей. Его преимущество в том, что он всасывается быстро и полностью, не влияя на процесс пищеварения, и действует дольше, в отличие от таблеток, так как в такой форме холекальциферол всасывается медленнее. По сравнению с жидкой формой, для таблеток потребуется больше времени, чтобы накопить достаточное количество в организме [3, 10, 23]. Современные исследования продуктов животного происхождения (мясо, птица и яйца) показали, что данные продукты обычно содержат дополнительно к витамину D3 некоторое количество 25(OH)D. Так, например, в говядине (стейк, жаркое) содержание витамина D3 0,10 ± 0,003, при этом содержание 25(OH)D 0,26 ± 0,009, а в сыром яйце витамин D3 был в количестве 2,50 ± 0,7, в то время как 25(OH)D составил 0,65 ± 0,08. Эти исследования показывают, что 25(OH)D примерно в пять раз более эффективен, чем исходный витамин, для повышения концентрации 25(OH)D в сыворотке крови.
Также возможна и передозировка витамина D. При этом интоксикация данного вещества может быть вызвана экзогенным и эндогенным путем.
1. Экзогенная интоксикация витамина D: обычно вызывается приемом чрезвычайно высоких доз препаратов витамина D и связана с гиперкальциемией. Концентрация 25-гидроксивитамина D [25(OH)D] в сыворотке выше 150 нг/мл.
2. Эндогенная передозировка витамина D может развиваться из-за избыточной продукции метаболитов витамина – 25(OH)D и 1,25(OH)2D:
− при гранулематозных заболеваниях (саркоидоз, туберкулез, грибковые заболевания и др.) и некоторых лимфомах;
− из-за сниженной деградации этого метаболита при идиопатической детской гиперкальциемии;
− при врожденных заболеваниях, таких как синдром Вильямса – Берена;
− дефект в SLC34A1, гене, кодирующем натрий-фосфатный котранспортер в почках;
− бессимптомной гиперкальциемии, связанной с приемом витамина D даже в дозах, рекомендуемых и считающихся безопасными – гиперчувствительность к витамину D при нарушении регуляции метаболизма витамина – синдром Вильямса.
Избыток витамина D оказывает очень опасное действие, проявляющееся гиперкальциемией с нарушением функции мочеиспускательной системы, отложением избыточного количества кальция в мягких тканях, почках, в печени, легких и кровеносных сосудах. Кроме того, данный витамин влияет на артериальное давление, на этом фоне развивается кардиопатия и кардионевроз. Именно поэтому клиницистам необходимо обращать внимание на исходное содержание витамина D в крови пациента и его сопутствующие заболевания.
Заключение
Адекватная обеспеченность витамином D принципиально важна для поддержания здоровья людей всех возрастов. Потому что в дополнение к воздействию, которое витамин D оказывает на опорно-двигательный аппарат, в настоящее время он играет важную роль в поддержании иммунитета, психического здоровья и общей продолжительности жизни населения.