science-review.ru
Несмотря на снижение заболеваемости и смертности от туберкулеза, данное заболевание продолжает оставаться одной из десяти ведущих причин смерти и основной причиной смерти, обусловленной инфекционным агентом [1]. В 2019 г. в мире туберкулезом заболело около 10 млн чел., а умерло около 1,4 млн [2]. Рост случаев сахарного диабета, прежде всего 2 типа (СД-2), в мире значительно затрудняет борьбу с туберкулезом, поскольку увеличивает риск активного туберкулеза в 3,11 раза, снижает эффективность химиотерапии, повышает риск рецидива туберкулеза и летального исхода [3–5]. Это обусловлено тем, что значительные метаболические сдвиги, нарушение окислительно-восстановительного гомеостаза, нарушение функции иммунной системы при сахарном диабете значительно снижают возможность пациента противостоять микобактериальной инфекции. Распространенность сахарного диабета у больных туберкулезом колеблется от 1,7 до 36 % по разным оценкам [6]. Метформин является одним из препаратов первой линии для лечения СД-2. В настоящее время известно, что данный препарат обладает не только гипогликемическим действием, но и плейотропными эффектами. Среди них присутствует способность метформина влиять на иммунные процессы, окислительно-восстановительный гомеостаз и системное воспаление, что может оказать благоприятный эффект на эффективность противотуберкулезной химиотерапии. В течение последних лет интерес к данному вопросу возрос, и в научной литературе чаще появляются публикации, посвященные влиянию метформина на эффективность лечения туберкулеза.
Основной целью нашего исследования является обобщение данных проведенных исследований о влиянии метформина на эффективность противотуберкулезной химиотерапии. Наше исследование включало следующие задачи: 1) определение механизмов действия метформина у пациентов с туберкулезом; 2) определение роли метформина в противотуберкулезной терапии (влияние на клинико-рентгенологическую динамику, бактериовыделение, скорость выздоровления, формирование осложнений) у пациентов как с сахарным диабетом, так и без него; 3) определение наличия (или отсутствия) зависимости действия метформина от дозировки.
Материалы и методы исследования
Для изучения данной проблемы было отобрано и проанализировано 25 статей, опубликованных за период с 2006 по 2022 г. (среди которых – 19 статей, опубликованных за период с 2013 по 2023 г.) год в таких базах данных, как PubMed, MedLine, Scopus, Web of Science, elibrary, CyberLeninka, Google.Scholar. Поиск выполнялся по ключевым словам: «metformin», «tuberculosis», «chemotherapy» в англоязычных базах данных, а также «метформин», «туберкулез», «химиотерапия» – в русскоязычных. При изучении отобранных источников были просмотрены аннотации, полнотекстовые версии, источники из списка литературы. В конечном итоге в обзор были включены: 2 ресурса, посвященных эпидемиологическим аспектам туберкулеза, 4 – раскрывающих взаимосвязь сахарного диабета и туберкулеза, 11 – объясняющих молекулярные механизмы действия метформина, 2 исследования на животных, 1 исследование случай-контроль, 3 ретроспективных когортных исследования, 1 рандомизированное контролируемое испытание и 1 метаанализ.
Результаты исследования и их обсуждение
В течение последних лет были опубликованы результаты исследований, демонстрирующих действие метформина на противотуберкулезную терапию. Во-первых, метформин способен подавлять внутриклеточный рост Mycobacterium bovis и Mycobacterium tuberculosis (штамм H37Rv) в клеточных линиях моноцитов/макрофагов. Угнетение роста МБТ осуществляется за счет усиления продукции митохондриальных активных форм кислорода (АФК) благодаря взаимодействию метформина с митохондриальным комплексом 1. Генерация АФК приводит к апоптозу и клеточной гибели макрофагов/моноцитов, зараженных МБТ [7]. Моноциты и макрофаги играют важную роль в патогенезе туберкулеза, при этом важно отметить, что метформин способен увеличивать количество периферических мононуклеарных клеток человека [8, 9].
Другой интересной способностью метформина является модуляция окислительного стресса. Окислительный стресс является важным патогенетическим механизмом многих заболеваний, в том числе СД-2 и ВИЧ-инфекции. Нарушение окислительно-восстановительного гомеостаза может способствовать развитию неблагоприятных исходов у больных с этими заболеваниями. Положительное действие метформина на молекулярном уровне обусловлено повышением активности аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы, ингибированием индуцированной гипергликемией продукции митохондриальных АФК, а также увеличением экспрессии гена марганцевой супероксиддисмутазы [10]. В лейкоцитах больных СД-2 отмечается снижение уровня экспрессии глутатионпероксидазы, сиртуина 3, повышение лейкоцитарно-эндотелиального взаимодействия, уровней молекулы межклеточной адгезии-1 и P-селектина. Эти негативные изменения окислительно-восстановительного гомеостаза исчезают при действии метформина [11]. Согласно данным рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, применение метформина улучшает антиоксидантный статус и активность соответствующих ферментов, а также воспалительные параметры у пациентов с СД-2 [12].
Метформин может ингибировать бактериальный NADH-дегидрогеназный комплекс 1, способствующий превращению NADH в окисленную форму – NAD+. Результат ингибирования данного комплекса – повышение концентрации восстановленной формы (NADH). Этот процесс может помочь преодолеть лекарственную устойчивость, поскольку многие лекарства, в частности изониазид, активируются в реакции восстановления [13–15].
Метформин способен повышать активность аутофагии, которая играет важную роль в патогенезе туберкулеза: при слиянии аутофагосомы с лизосомой в процессе аутофагии МБТ подвергаются действию бактерицидных белков и пептидов, а именно: кателицидина, продуктов деградации рибосомального белка S30, являющихся активными в отношении МБТ [14, 16]. В исследовании «Metformin as adjunct antituberculosis therapy» была отмечена противовоспалительная роль метформина, реализующаяся за счет подавления экспрессии генов, кодирующих провоспалительные цитокины и хемокины, а также его способность снижать площадь поражения легких, что было показано в экспериментах на мышах [7]. Метформин подавляет активность интерферона 1 типа, который связан с активным туберкулезным процессом, поскольку подавляет IFN-γ-опосредованную активацию макрофагов [9, 17, 18]. Метформин у пациентов с сахарным диабетом и туберкулезом может усиливать иммунный ответ, опосредованный МБТ-специфическими Т-клетками [7].
Обобщенные данные о механизмах действия метформина представлены на рисунке.
Для проверки гипотезы о роли метформина в повышении эффективности противотуберкулезной химиотерапии были проведены исследования на лабораторных животных. В исследовании A. Singhal и соавт. (2014), проведенном на мышах, зараженных МБТ, было обнаружено повышение эффективности изониазида (ключевого бактерицидного противотуберкулезного препарата первой линии) и этионамида (важного противотуберкулезного препарата второй линии). У мышей, получавших изониазид или этионамид в сочетании с метформином, отмечалось более выраженное снижение бациллярной нагрузки, по сравнению с животными, получавшими только изониазид или этионамид [7]. В более позднем исследовании (Dutta N. и соавт., 2018) авторам не удалось обнаружить статистически значимого повышения эффективности лечения при использовании метформина. Мыши, получавшие дополнительную терапию метформином, имели сходную бактериальную нагрузку на легкие с контрольными мышами во время исследования, а доля мышей с бактериовыделением была одинаковой между двумя группами [19].
Причиной несоответствия результатов двух исследований может быть, во-первых, разный дизайн экспериментов (монотерапия в более раннем исследовании по сравнению с комбинированной терапией в последующем), а во-вторых – разные лабораторные животные, которые могли иметь соответственно неодинаковую чувствительность к метформину, противотуберкулезным препаратам и т.д.
Положительные эффекты метформина при туберкулезе
В исследовании случай-контроль S. Marupuru и соавт. (2017), проведенном ретроспективно в Индии и включавшем 152 пациента с диабетом и туберкулезом и 299 пациентов с диабетом без туберкулеза был установлен противотуберкулезный эффект метформина: прием метформина снижает риск возникновения туберкулеза у пациентов с сахарным диабетом в 3,9 раз. Авторы связывают результаты исследования с лучшим гликемическим контролем при приеме метформина: уровень гликированного гемоглобина менее 7 % ассоциирован с более низким риском возникновения туберкулеза [20].
Интересными представляются исследования, проведенные в Восточной Азии и в Китае в 2018 г.
В ретроспективном популяционном когортном исследовании, проведенном в Восточной Азии и включившем 40 179 чел., у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших метформин, риск развития туберкулеза при двухлетнем наблюдении оказался значительно ниже по сравнению с пациентами, принимавшими производные сульфонилмочевины. При этом в данном исследовании авторы не указали наличие значимых отличий в гликемическом профиле. Следует также отметить, что авторы исследования выявили дозозависимый эффект: более высокая доза метформина в большей степени снижала риск возникновения туберкулеза. Для оценки взаимосвязи между эффективностью метформина и дозой авторы использовали показатель «кумулятивная установленная дневная дозировка» (cumulative defined daily dose – cDDD). Было установлено, что наиболее выраженное протективное действие наблюдается при cDDD ≥ 480, меньший протективный эффект – при cDDD = 220–479, еще меньший – при cDDD = 60–219, наименее выраженный – при cDDD < 60 [21].
В китайском исследовании был проведен ретроспективный анализ 58 пациентов с бактериовыделением, имеющих в анамнезе туберкулез легких и СД-2. Только 16 (27,6 %) пациентов принимали метформин. Существенной разницы в контроле гликемии между группами пациентов обнаружено не было, но показатель успеха лечения туберкулеза и коэффициент конверсии посева мокроты в течение двух месяцев были выше у пациентов, получавших метформин, по сравнению с пациентами, не получавшими данный препарат, а именно 93,8 против 71,4 % и 87,5 против 71,4 % соответственно. Кроме того, частота рецидивов туберкулеза в течение трехлетнего периода наблюдения после лечения составила 6,3 % в группе получавших метформин против 35,7 % в группе пациентов, не получавших данный гипогликемический препарат [22].
В 2022 г. были опубликованы результаты рандомизированного контролируемого испытания, проводимого в 2018–2020 гг. и посвященного влиянию противотуберкулезной терапии в сочетании с метформином на течение туберкулеза. Данное исследование включало 322 чел. (162 получали стандартную противотуберкулезную терапию, 160 – противотуберкулезную терапию в сочетании с 1000 мг метформина в сутки). Следует отметить, что пациенты с сахарным диабетом были исключены из исследования. Авторы обнаружили, что метформин не привел к укорочению времени конверсии мокроты, однако способствовал более быстрому регрессу рентгенологической картины. После 8-недельного курса лечения полость распада сохранялась у 18 пациентов из 27 (66,67 %), не получавших метформин, и у 7 пациентов из 27 (25,93 %), получавших данный препарат. Более того, в группе пациентов, получавших метформин, отмечалось значимое снижение в плазме крови маркеров острой фазы воспаления и провоспалительных цитокинов. Авторы исследования утверждают, что добавление метформина к противотуберкулезной терапии не приводит к более быстрому выздоровлению, но может заметно снизить риск осложнений и посттуберкулезных изменений, в частности фиброза легкого [23].
Весьма интересным в аспекте роли метформина на эффективность противотуберкулезного лечения у пациентов без сахарного диабета представляется исследование Abinaya и соавт. (2020). Контрольная группа получала традиционное противотуберкулезное лечение; экспериментальная группа получала такое же лечение и метформин по 250 мг два раза в день. При двухмесячном наблюдении было установлено, что у пациентов, получавших метформин, время конверсии посева мокроты составляет 3,4 недели (в то время как в контрольной группе – 4,7 недель); более того – среди получавших гипогликемический препарат был обнаружен лишь 1 пациент с лекарственной устойчивостью к рифампицину (в контрольной группе было обнаружено 3 пациента с устойчивостью к рифампицину и 1 – к изониазиду). Таким образом, авторы приходят к выводу, что метформин способен укорачивать время конверсии мокроты и, возможно, ограничивать развитие лекарственной устойчивости [24].
Согласно данным метаанализа, опубликованного в октябре 2022 г. и включившего суммарно 1 109 660 пациентов, метформин снижает риск актвного туберкулеза на 40 % у пациентов с сахарным диабетом, при этом средние дозы метформина (> 150 cDDD) снижают риск на 45 %, а высокие (> 360 cDDD) – на 52 %. Авторы отмечают, что низкие дозы метформина (< 150 cDDD) практически не оказывают влияния на риск развития туберкулеза. Авторам данного метаанализа не удалось выявить влияние других сахароснижающих препаратов (препараты сульфонилмочевины, меглитиниды, тиазолидиндионы, ингибиторы альфа-глюкозидазы). Более того, некоторые пероральные гипогликемические препараты могут даже повышать риск развития активного туберкулеза – например, ингибиторы дипептидилпептидазы-4 могут повысить риск развития активного туберкулеза на 43 % [25].
Заключение
Анализ исследований, представленных в обзоре, позволил выявить ряд особенностей метформина в лечении больных туберкулезом легких как с сахарным диабетом, так и без него, в частности: 1) усиление продукции митохондриальных АФК за счет взаимодействия метформина с митохондриальным комплексом 1, что приводит к подавлению размножения МБТ; 2) ингибирование митохондриального комплекса 1 представляет собой потенциальную возможность преодоления лекарственной устойчивости МБТ; 3) модулирующее влияние метформина на окислительно-восстановительный гомеостаз у больных СД-2; 4) усиление метформином иммунного ответа, опосредованного специфическими Т-клетками; 5) в исследованиях на мышах установлено положительное действие метформина на эффективность этионамида и изониазида; 6) преимущество метформина по сравнению с производными сульфонилмочевины у больных СД-2 в вопросе гликемического контроля; 7) снижение риска возникновения активного туберкулеза у пациентов с сахарным диабетом при приеме метформина; 8) улучшение клинико-рентгенологической динамики туберкулезного процесса и снижение доли рецидивов у больных туберкулезом и сахарным диабетом (вероятно, и у больных без сахарного диабета), получавших метформин; 9) добавление метформина заметно снижает риск осложнений и посттуберкулезных фиброзных изменений у пациентов, не страдающих сахарным диабетом.
Результаты различных исследований неоднородны, а иногда и противоречивы, что связано с разным дизайном исследований, а также, вероятно, генетически детерминированными особенностями метаболизма лекарственных препаратов в исследуемых популяциях. Применение метформина с целью повышения эффективности противотуберкулезной химиотерапии изучается относительно недавно, что обуславливает наличие ряда нерешенных вопросов: взаимодействие метформина с различными противотуберкулезными препаратами, риск возникновения отдаленных негативных последствий при приеме метформина у пациентов без сахарного диабета; оптимальный режим дозирования метформина при туберкулезе и т.д. Эти «пробелы» необходимо устранить в последующих исследованиях, которые обязательно необходимо проводить в обозримом будущем.