science-review.ru
Включение полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) в мембраны нервных клеток головного мозга и сетчатки глаз является одним из процессов перинатального развития, который способствует функциональному созреванию центральной нервной системы (ЦНС). У позвоночных 2 основные ПНЖК входят в структуру мембран нервных клеток: арахидоновая кислота (AA, 20:4n-6) и докозагексаеновая кислота (DHA, 22:6n-3). АА является основным длинноцепочечным производным предшественника ряда незаменимых жирных кислот n-6, линолевой кислоты (LA, 18:2n-6), тогда как DHA образуется из предшественника ряда n-3, альфа-линоленовой кислоты (α-LNA, 18:3n-3) [1]. Оба предшественника синтезируются в различных высших растениях, водорослях, бактериях и грибах, но не в организме позвоночного животного. В организме животных LA и α-LNA превращаются в длинноцепочечные ПНЖК AA и DHA соответственно. Таким образом, концентрация АА и DHA в тканях животных частично зависит от потребления предшественников, содержащихся в продуктах питания. Человек и плотоядные животные могут непосредственно поглощать АА и DHA из продуктов питания и добычи, в то время как травоядные животные зависят исключительно от наличия в растениях предшественников, LA и α-LNA. Начиная с 1970-х годов, разработка моделей животных с дефицитом n-3 жирных кислот, с использованием растительных масел, богатых LA и с дефицитом α-LNA [2], позволила обнаружить существенную роль DHA в созревании зрительного анализатора [3] и работе коры головного мозга [4]. У животных с дефицитом n-3 ПНЖК изменения функций сетчатки и головного мозга сопровождаются снижением концентрации DHA в сетчатке и мозге и его заменой в тканевых липидах длинноцепочечным ПНЖК n-6, докозапентаеновой кислотой (n-6 DPA, 22:5n-6).
Чтобы выяснить взаимосвязь между ПНЖК и центральной нервной системой, мы провели широкий поиск в литературных базах данных: PubMed, Scopus, Web of Science, Wiley Online Library. Ключевая выборка слов включала понятия: ПНЖК, ЦНС, нейроны, DHA, LA, AA.
Цель данного обзора состоит в том, чтобы обобщить имеющиеся данные об участии ПНЖК в нейрогенезе, синаптогенезе, нейропластичности в гиппокампе, иммунном ответе, а также физиологии старения и взаимосвязи с эндоканнабиноидной системой.
Метаболизм EPA, DPA и DHA в головном мозге
Мозг имеет уникальный состав жирных кислот с высоким содержанием пальмитата (16:0), арахидоновой кислоты (AA, 20:4n-6) и DHA, но низким содержанием других ПНЖК омега-3, особенно EPA [5]. Действительно, уровни EPA в мозге, как правило, в 250-300 раз ниже, чем DHA [6]. Таким образом, DHA количественно является наиболее важным ПНЖК омега-3 в головном мозге. В дополнение к различиям в тканевых уровнях EPA, DPA и DHA, существуют также различия в их фосфолипидном спектре в головном мозге, так, DHA и DPA этерифицируются до фосфатидилэтаноламина (PE) и фосфатидилсерина (PS), тогда как EPA этерифицируется до фосфатидилинозитола [7].
Эндогенный синтез EPA, DPA и DHA в мозге невысок по сравнению с поступлением из пула неэтерифицированных жирных кислот плазмы [8], что позволяет предположить, что мозг поддерживает уровни данных ПНЖК за счет поглощения из пищевых источников через плазму крови. При использовании анализа церебральной перфузии in situ обнаружено, что EPA и DHA поступают в мозг с одинаковой скоростью и, следовательно, пересекают гематоэнцефалический барьер путем простой диффузии [9], и, предположительно, DPA проникает аналогичным образом. Низкие уровни EPA поддерживаются множеством механизмов, включая β-окисление, элонгацию до DPA и более низкую рециркуляцию фосфолипидов [10]. Подробный механизм транспорта ПНЖК через гематоэнцефалический барьер будет описан в последующих главах.
Роль ПНЖК в пре- и постнатальных периодах развития нервной системы плода
Во время эмбрионального периода у человека до 7 недель происходит увеличение клеточной массы головного мозга, а с 8 недель ее функциональное развитие [11]. При рождении головной мозг развит, но только на 25% от его окончательного объема; постнатально мозг увеличивается за счет пролиферации глиальных клеток, роста аксонов, дендритов и миелинизации нервных волокон. Этот скачок роста мозга начинается пренатально в третьем триместре беременности [12]. В это время мозг младенца начинает накапливать докозагексаеновую кислоту (DHA, 22:6n-3) внутриутробно, и это продолжается до первых 24 месяцев роста новорожденного, хотя постнатальное накопление DHA происходит медленнее [12; 13]. В этот период развитие нервной системы в наибольшей степени зависит от достаточного количества ПНЖК.
ПНЖК являются необходимыми питательными веществами для развития и функционирования мозга и зрительной системы [12; 14; 15]. Самая распространенная ПНЖК в мозге – это DHA, которую в основном получают из морской рыбы, и арахидоновая кислота (ARA, 20:4n-6) из животных источников, таких как мясо и яйца. Линолевая кислота (LA, 18:2n-6) является молекулой-предшественником ARA, который получают из LA путем десатурации и элонгации углеродной цепи. DHA и эйкозапентаеновая кислота (EPA, 20:5n-3) образуются из a-линоленовой кислоты (ALA,18:3n-3). Состав жирных кислот плаценты зависит от поступления жирных кислот из материнской плазмы. После рождения младенцы, находящиеся на грудном вскармливании, впоследствии получают жирные кислоты n-3 и n-6 из грудного молока, которые поддерживают быстрый рост и развитие мозга [14; 16; 17]. Наиболее важными ПНЖК, ответственными за рост мозга, являются DHA и ARA. Помимо кардиопротекторного эффекта, ПНЖК являются важными строительными блоками нейрональных мембран. Липидный бислой мембран нейронов состоит из фосфолипидов, основными из которых являются DHA, ARA. Для мембраны нейрона важны 3 основных соединения: источник уридина, источник жирных кислот и источник холина, которые синтезируются в цикле Кеннеди [18].
Эпидемиологические исследования показали важность приема DHA во время беременности для развития нейронов. Большое исследование (n=11875) показало, что более низкое потребление морепродуктов, богатого источника DHA, во время беременности было связано с риском неполноценного развития. Напротив, дети, рожденные от матерей, которые потребляли морепродукты во время беременности, демонстрировали более просоциальное поведение, лучшие показатели мелкой моторики и социального развития, а также более высокий вербальный интеллект в возрасте восьми лет [19]. Рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) также представило доказательства положительного эффекта добавок DHA во время беременности. Например, прием 200 мг ДГК перорально в день в течение четырех месяцев во время беременности улучшал когнитивные способности детей, протестированных в пятилетнем возрасте [20]. В более позднем многоцентровом РКИ среди 377 детей, напротив, было установлено, что ежедневный прием 200 мг DHA и 200 мг AA в течение 6 месяцев не приводил к улучшению когнитивного развития и ранних показателей исполнительной функции по сравнению с плацебо и, возможно, приводил к негативным последствиям для развития речи и контроля усилий в определенных подгруппах детей. Эти данные не подтверждают назначение добавок DHA на втором году жизни детям, родившимся недоношенными [21].
ПНЖК при физиологическом старении
Концентрация ПНЖК в головном мозге снижается с возрастом как у людей, так и у грызунов. У пожилых людей ПНЖК потенциально действуют как нейропротекторные медиаторы и тормозят механизмы, приводящие к когнитивным нарушениям или воспалению [22]. DHA повышает уровень нейротрофического фактора головного мозга (BDNF), который преимущественно синтезируется нейронами гиппокампа. BDNF может действовать на передачу сигналов рецептора тирозинкиназы B (Trk B) и приводить к активации синаптических белков, таких как синапсин-1 [23]. Этот белок может способствовать повышению синаптической пластичности и когнитивных функций соответственно. Синапсин-1 увеличивает синтез синаптических мембран, что приводит к повышению уровня фосфатидов и специфических пре- и постсинаптических белков [24]. По этому пути DHA увеличивает количество дендритных шипов и, возможно, синапсов на нейронах гиппокампа, особенно на возбуждающих глутаматергических синапсах, которые участвуют в обучении, и объем памяти [24]. Исследование [25] показало, что добавка n-3 ПНЖК обладает способностью для нормализации процессов фосфорилирования, тем самым восстанавливая когнитивные функции. Кроме того, добавление в рацион DHA может улучшить когнитивные функции за счет усиления нейрогенеза через рецептор ретиноида X (RXR) и рецептор ретиноевой кислоты (RAR), экспрессия которых снижается с возрастом на моделях животных [26].
Нейропротекторные эффекты синаптамида
N-докозагексаеноилэтаноламин (синаптамид) – эндоканнабиноидоподобный метаболит, синтезируемый из докозагексаеновой кислоты, стимулирует рост аксонов, синаптогенез и усиливает глутаматергическую синаптическую активность с сопутствующим увеличением экспрессии субъединицы синапсина и глутаматного рецептора в нейронах гиппокампа [27].
Синаптамид также ослабляет вызванный липополисахаридами нейровоспалительный ответ и уменьшает токсическое воздействие этанола на нейрогенную дифференцировку нервных стволовых клеток (НСК). Эти действия опосредованы специфическим рецептором-мишенью синаптамида GPR110 (ADGRF1), рецептора, связанного с G-белком, который экспрессируется в НСК и головном мозге во время онтогенеза. Связывание синаптамида с GPR110 индуцирует продукцию цАМФ, фосфорилирование протеинкиназы А (PKA) и белка, связывающего элемент ответа цАМФ (CREB). Этот сигнальный путь приводит к экспрессии нейрогенных и синаптогенных генов и подавляет экспрессию провоспалительных генов. GPR110-зависимые клеточные эффекты синаптамида наблюдаются на животных моделях, предполагая, что механизмы действия синаптамида могут иметь трансляционные последствия. Биоактивность синаптамида обеспечивает новую цель для нейроразвития и нейропротекторного контроля, а также новое понимание механизмов положительного воздействия DHA на центральную нервную систему [27].
Роль ПНЖК в иммунной системе
Жирные кислоты (FAs) являются мощными регуляторами иммунной системы. Омега 3/6 полиненасыщенные жирные кислоты являются противовоспалительными, в то время как насыщенные жирные кислоты провоспалительными [28]. Хотя липиды участвуют в воспалении, механизмы, определяющие, как FAs влияют на иммунные клетки, остаются неизвестными. Современные теории включают образование метаболитов FA, роль белков, связывающих жирные кислоты (FABPs), изменение состава клеточных мембран, перекисное окисление FAs и, в последнее время, рецепторные реакции [29-31].
Пальмитиновая кислота (PA) может активировать врожденные иммунные клетки через TLR4. Например, активация PA микроглии ингибируется антителами, нейтрализующими TLR4, и было показано, что пищевые FAs активируют сигнализацию TLR4 в макрофагах и усиливают димеризацию TLR4 [32]. Olona A. et al. показали, что насыщенные FAs не активировал NF-kB в клеточных линиях TLR4-негативных макрофагов [33].
Моделирование белка гидрофобности показало, что PA может связываться с гидрофобным карманом белка-адаптера TLR4 – MD-2. Дальнейшие экспериментальные данные показали, что стимуляция активации пути NF-kB РА регулируется сигнализацией TLR4 и активные формы кислорода могут быть важны для усиления этой провоспалительной реакции [34].
Взаимосвязь ПНЖК и эндоканнабиноидной системы
Кроме того, n-6 и n-3 ПНЖК также являются предшественниками эндогенных лигандов эндоканнабиноидных рецепторов (эндоканнабиноидов). Эндоканнабиноидная система состоит из каннабиноидных рецепторов (рецепторов CB1 и CB2), эндоканнабиноидов и ферментов, необходимых для синтеза и разрушения их [35]. Были идентифицированы два семейства эндоканнабиноидов: 2-ацилглицеролы и этаноламиды; однако не все они являются лигандами каннабиноидных рецепторов [36]. Наиболее распространенными и характерными эндоканнабиноидами в головном мозге, синтезируемыми из ARA, являются: 2-ацилглицерин, 2-арахидоноилглицерин (2-AG), этаноламид, N-арахидоноилэтаноламин (AEA, анандамид) [37]. Аналогичные разновидности эндоканнабиноидов были идентифицированы из n-3 ПНЖК. Альфа-линоленоилэтаноламид (ALEA) образуется из ALA и был идентифицирован в плазме крови человека, уровни которого можно корригировать пищевыми добавками ALA [38]. Лучше всего изучены омега-3 ПНЖК-производные каннабиноидов, синтезируемые из DHA и EPA: 2-ацилглицеролы – 2-докозагексаеноилглицерол, 2-эйкозапентаеноилглицерол (EPG) и этаноламиды – N-докозагексаеноилэтаноламин (ДНЕА) и N-эйкозапентаеноилэтаноламин (EPEA) [39].
Роль линолевой кислоты в патогенезе мигрени
Поскольку линолевая кислота имеет низкую концентрацию в головном мозге (<2% от общего количества жирных кислот), LA считается нефункциональным, особенно по сравнению с АА и DHA соответственно [39]. Предположительно, более половины LA, поступающей в мозг, становится субстратом для β-окисления или действует как предшественник для синтеза окисленных метаболитов [39]. Роль этих метаболитов в головном мозге еще до конца не изучена, хотя они могут быть связаны с такими расстройствами, как мигрень. Ramsden et al. показали, что снижение в продуктах LA с 7% до 2% в сочетании с приемом 1,5 г в день DHA и EPA в течение трех месяцев снижало частоту мигрени у пациентов и улучшало качество жизни [39]. Неясно, является ли это следствием более низкого уровня LA, увеличения содержания длинноцепочечных омега-3 ПНЖК или сочетания того и другого. Следовательно, еще предстоит изучить на предмет влияния LA на мигрень.
Роль ПНЖК в регуляции захвата глюкозы нейронами
DHA может играть роль в регулировании поглощения глюкозы мозгом. У грызунов низкий уровень в мозге DHA связан со снижением цитохромоксидазы, активностью и снижением эндотелиального переносчика глюкозы 1 (GLUT1), опосредованным поглощением глюкозы [40]. Кроме того, DHA добавка может спасти снижение уровня GLUT1 индуцируется низким DHA и увеличивает плотность GLUT1 у крыс в эндотелиоцитах головного мозга [40]. Эти данные свидетельствуют о том, что ДГК может иметь прямое влияние на усвоение глюкозы нейронами мозга.
Астроциты и олигодендроциты в областях серого и белого вещества головного мозга способны синтезировать жирные кислоты
Как мы писали ранее, жирные кислоты в основном головной мозг получает за счет поглощения из пищевых источников липидов, поступающих в плазму крови. В 2017 году в исследовании [41] авторы продемонстрировали, что астроциты и олигодендроциты в областях серого и белого вещества головного мозга метаболизируют жирные кислоты. Астроциты быстро продуцировали значительные количества сложного эфира холестерина, нейтральных липидов, ди- и триацилглицерина, в то время как в олигодендроцитах были обнаружены лишь незначительные количества этих липидов, даже после очень длительного времени инкубации. Также авторы обнаружили в медиальной оболочке, обращенной к желудочкам, нейтральные липидсодержащие капли, но которые не обнаруживаются в паренхиме.
Заключение
В этом обзоре мы описали некоторые специфические факторы, участвующие в транспорте длинноцепочечных ПНЖК из крови в ЦНС. Этот обзор показывает, что ПНЖК оказывают благотворное влияние на здоровье, но соотношение n-6/n-3 наиболее важно для установления здорового и сбалансированного питания. Широкий спектр доступных исследований показал, что ПНЖК способны различными способами влиять на мозг на протяжении всей жизни. В целом ПНЖК играют важную роль в текучести мембран и их функции в качестве медиаторов воспаления. Они важны в пре- и постнатальном периодах для поддержки развития нервной ткани и предотвращения нарушений нервно-психического спектра и остаются важными компонентами на протяжении всей жизни для текучести мембран, профилактики воспалительных состояний и функционирования сердечно-сосудистой системы.