science-review.ru
Рак мочевого пузыря (РМП) является наиболее распространенным видом злокачественной опухоли среди новообразований мочевыделительной системы. В мире ежегодно регистрируются около 400 тыс. первично выявленных больных РМП. Это довольно трудноизлечимая проблема, так как большинство пациентов поступают в специализированный стационар с запущенными или распространенными формами болезни. Часто гематурия является первым симптомом РМП. Основными методами лечения являются хирургический, лучевой и химиотерапия. Также в некоторых специализированных центрах используют иммунотерапию.
Целью настоящего обзора явилось изучение основных аспектов проведения паллиативной помощи больным с распространенным РМП по данным современных источников литературы.
Материалы и методы исследования
Поиск основных литературных источников проводился по компьютерной базе PUBMED за последние 10 лет. Использовались такие ключевые слова, как рак мочевого пузыря, цистэктомия, химиотерапия, лучевая терапия, паллиативная помощь.
Результаты исследования и их обсуждение
Nourhan Ismaeel и др. (2021) описали частоту и факторы, определяющие использование консультаций по паллиативной помощи пациентам, перенесшим радикальную цистэктомию. Был проведен ретроспективный обзор для выявления пациентов, перенесших цистэктомию по поводу РМП в период с сентября 2014 г. по июнь 2019 г. Основным результатом было получение паллиативной помощи, определяемой как получение консультации по паллиативной помощи. Авторы оценили влияние на различные детерминанты использования паллиативной помощи, применив модель многомерной логистической регрессии. За период исследования 294 пациентам была выполнена радикальная цистэктомия. Из этих пациентов 29 (9,9 %) получили паллиативную помощь. Среднее время от операции до консультации по паллиативной помощи составило 11,4 месяца. Консультации по паллиативной помощи были инициированы урологами в 32,1 % случаев. При многофакторном анализе пациенты с большей вероятностью получали паллиативную помощь, если у них было заболевание pT3+ (Р < 0,001), были повторно госпитализированы после операции (Р = 0,028) или имели какие-либо серьезные осложнения после операции (Р = 0,025). Авторы заключили, что количество консультаций по паллиативной помощи пациентам с запущенным РМП в данном учреждении выше, чем по другим популяционным оценкам. Большинство консультаций по паллиативной помощи были запрошены медицинскими онкологами, что подчеркивает возможность образовательных инициатив для онкологов-урологов, способствующих более раннему рассмотрению направлений на паллиативную помощь [1].
Немного ранее в другом исследовании Lee A. Hugar и др. (2019) описали частоту и детерминанты использования паллиативной помощи среди получателей медицинской помощи по программе Medicare с РМП и поставили цель стимулировать национальный диалог по улучшению скоординированной урологической, онкологической и паллиативной помощи пациентам со злокачественными новообразованиями мочеполовой системы. Используя данные эпиднадзора, эпидемиологии и конечных результатов Medicare, авторы выявили пациентов с диагнозом мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (МИРМП) в период с 2008 по 2013 г. Основным результатом было получение паллиативной помощи, определяемой как наличие заявления, поданного специалистом по хоспису и паллиативной медицине. Авторы изучили факторы, определяющие использование паллиативной помощи, с помощью логистического регрессионного анализа. За период исследования у 7303 пациентов был диагностирован МИРМП и 262 (3,6 %) получили паллиативную помощь. Из 2185 пациентов с прогрессирующим РМП, определяемым как заболевание T4, N+ или M+, 90 (4,1 %) получили паллиативную помощь. Большинство пациентов, получивших паллиативную помощь (> 80 %), сделали это в течение 24 месяцев после постановки диагноза. При многофакторном анализе выяснилось, что пациенты, получавшие паллиативную помощь, с большей вероятностью были моложе, женского пола, имели выраженную сопутствующую патологию, проживали в центральной части США и перенесли радикальную цистэктомию в отличие от метода, щадящего мочевой пузырь. Скорректированная вероятность получения паллиативной помощи существенно не менялась с течением времени. Авторы резюмировали, что паллиативная помощь дает множество преимуществ пациентам с раком, включая повышение духовности, уменьшение симптомов, характерных для заболевания, и улучшение функционального состояния. Однако, несмотря на убедительные доказательства необходимости включения паллиативной помощи в стандартную онкологическую помощь, ее использование у пациентов с РМП является низким и составляет 4 %. Это исследование дает консервативную базовую оценку текущего использования паллиативной помощи и должно послужить основой для дальнейшего изучения барьеров на пути оказания этой помощи на уровне врачей, пациентов и системы [2].
Роль иммунотерапии при раке уротелия мочевого пузыря быстро расширяется. С момента первоначального одобрения терапии второй линии для пациентов, которым предшествующая химиотерапия на основе платины не удалась, использование иммунотерапии ингибиторами контрольных точек быстро развивается. Существуют утвержденные показания для метастатического заболевания первой линии у пациентов, не получающих платину. PD-L1 – трансмембранный белок, лиганд к рецептору PD-1. При связывании с рецептором PD-1 на цитотоксических лимфоцитах блокирует их цитотоксическую активность. В норме участвует в физиологическом механизме подавления аутоиммунных реакций. При экспрессии PD-L1 опухолевыми клетками данный лиганд участвует в механизмах ускользания опухоли от иммунного контроля. Кроме того, исследование поддерживающей иммунотерапии авелумабом показало положительные результаты с улучшением общей выживаемости, что также изменило стандарт лечения этих пациентов [3].
Действительно, паллиативная помощь недостаточно используется среди пациентов РМП, несмотря на рекомендации руководства и известные преимущества. Чтобы выявить потенциальные барьеры, P. Filippou и др. (2023) попытались описать знания пациентов и лиц, осуществляющих уход, их отношение и опыт, связанные с паллиативной помощью. Они опросили 272 пациента с РМП и лиц, осуществляющих уход за ними, с помощью Сети по защите прав пациентов. В дополнение к сбору демографических, социально-экономических и клинических характеристик были использованы ранее изученные и валидированные анкеты о знаниях и убеждениях в области паллиативной помощи. Пациентам и лицам, осуществляющим уход, также были заданы вопросы об их опыте проведения консультаций по паллиативной помощи. Респонденты продемонстрировали очень точные знания об услугах паллиативной помощи. Отношение и убеждения, связанные с паллиативной помощью, были в целом положительными. Лица, осуществляющие уход, продемонстрировали лучшие знания и более позитивные убеждения в отношении паллиативной помощи по сравнению с пациентами. Несмотря на общее положительное отношение к паллиативной помощи, только 9 % опрошенных прошли консультацию по паллиативной помощи в рамках своего плана лечения рака. Большинство пациентов с мышечно-инвазивным или метастатическим РМП хотели бы, чтобы их лечащие врачи обсудили вопрос о паллиативной помощи. Авторы сделали выводы: подгруппа пациентов с РМП обладает точными знаниями и позитивными убеждениями в отношении паллиативной помощи. Паллиативная помощь нечасто обсуждается во время лечения РМП, при этом пациенты и лица, осуществляющие за ними уход, выражают желание, чтобы паллиативная помощь обсуждалась чаще. Просвещение поставщиков услуг в области паллиативной помощи крайне важно для улучшения доступа пациентов с раком мочевого пузыря и лиц, осуществляющих уход за ними [4].
A. Ali и др. (2019) поставили цель: изучить эффективность паллиативной лучевой терапии органов малого таза (ПРТ) у пациентов с РМП и выявить факторы, связанные с исходом лечения. Пациенты с РМП (n = 241), получавшие ПЛТ, были выявлены ретроспективно в двух онкологических центрах в период с 2014 по 2017 г. Пациенты были стратифицированы по возрасту, стадии, состоянию работоспособности, сопутствующим заболеваниям, предшествующей химиотерапии, предшествующей лучевой терапии и протоколу лучевой терапии. Пациенты находились под наблюдением через 6 недель после лучевой терапии (ЛТ). Была рассчитана медиана общей выживаемости (mOS) по последней фракции ЛТ. Смерть в течение 30 дней после ЛТ или незавершение лечения рассматривались как бесполезное лечение. Использовались различные протоколы ЛТ: 8 Гр в 1 фракции (11 %), 21 Гр в 3 фракциях (15 %), 20 Гр в 5 фракциях (18 %), 36 Гр в 6 фракциях (36 %) и от 27,5 до 30 Гр в 8–10 фракциях (18 %). 38 % пациентов имели неудовлетворительный статус работоспособности (статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы ≥ 3), а у 46,5 % были значительные сопутствующие заболевания (оценка сопутствующей патологии у взрослых – 27 ≥ 2). Медиана общей выживаемости (mOS) от последней фракции ЛT составила 153 дня (0–1289 дней). Тридцатидневная смертность после ЛТ составила 18 % (n = 44), а частота незавершенного планового лечения лучевой терапией составила 14 % (n = 33). Информация о первом последующем наблюдении была доступна у 62 % (n = 150) пациентов. Среднее время наблюдения составило 49 дней (14–238 дней). При первом наблюдении примерно через 6 недель после последней части ЛТ симптомы были зарегистрированы у 150 из 200 (75 %) выживших пациентов; 80 из 150 (53 %) пациентов сообщили об улучшении симптомов после лечения. Имелись значительные различия в выживаемости в зависимости от стадии, состояния работоспособности и сопутствующих заболеваний. Таким образом, каждый четвертый пациент либо не прошел запланированный курс ЛТ, либо умер в течение 30 дней лечения. Эти пациенты вряд ли получили бы максимальную пользу от лечения, но, возможно, испытывали побочные эффекты, делающие лечение бесполезным. Пациенты с хорошей работоспособностью и более ранней стадией заболевания выживали дольше. Следовательно, отбор пациентов и всесторонняя оценка имеют решающее значение при выборе подходящих пациентов для лечения [5].
Известно, что радикальная цистэктомия является стандартом лечения мышечно-инвазивного РМП. При местнораспространенном раке стадии pT4 BCa онкологический исход неясен, но цистэктомия может быть необходима для паллиативного лечения. В период с 2008 по 2017 г. P. Maisch и др. (2021) выявили 76 из 905 пациентов, которым была проведена радикальная цистэктомия по поводу РМП pT4 BCa стадии. Физическое состояние пациентов оценивалось в соответствии с классификацией Американского общества анестезиологов (ASA). Для классификации частоты послеоперационных осложнений использовалась шкала Клавьена – Диндо. Переменные времени до события со статистикой логарифмического ранга были рассчитаны с использованием метода Каплана – Мейера. Средний возраст больных составил 74 года (диапазон 42–90). До операции физическое состояние оценивалось как неудовлетворительное у 40 (52 %) пациентов (оценка ASA ≥ 3). В целом у 19 (25 %) пациентов была стадия pT4b BCa, у 41 (54 %) пациента были метастазы в лимфатических узлах (c/pN+) и у 14 (18 %) пациентов были отдаленные метастазы (c/pM+). В течение 30 и 90 дней после операции у 21 и 30 % пациентов соответственно развились тяжелые осложнения (степень Клавьена – Диндо ≥ 3). В целом 30-дневная и 90-дневная смертность составили 9 и 11 % соответственно. Более того, 86 и 75 % пациентов, умерших в течение 30 и 90 дней после операции соответственно имели оценку ASA ≥ 3. При среднем послеоперационном наблюдении в течение 8 месяцев (диапазон 0–85) 53 (70 %) пациента умерли. В течение периода наблюдения 46 % пациентов умерли из-за прогрессирующего заболевания, 16 % умерли от неспецифической причины рака, а для 8 % пациентов причина остается неизвестной. Медиана общей выживаемости и специфической для рака выживаемости составила 13,0 и 16,0 месяцев соответственно. В анализах подгрупп ASA-оценка ≥ 3 и гемоглобин < 11,7 г/дл были достоверно связаны с плохой выживаемостью. Статистически значимых различий между подгруппами обнаружено не было. Авторы заключили, что радикальная цистэктомия, выполненная пациентам с местнораспространенным РМП, ассоциирована с повышенным уровнем смертности в течение 90 дней после операции. Это исследование показало, что ASA-score является актуальным и легкодоступным инструментом для оценки состояния пациентов и послеоперационного исхода [6].
Паллиативная химиотерапия при распространенном РМП указана в рекомендациях по клинической практике из-за результатов, достигнутых в клинических испытаниях. Однако реальное лечение и результаты не были хорошо описаны. Поэтому A.G. Robinson и др. (2017) сообщили о проведении лечения и выживаемости, связанных с паллиативной химиотерапией. Популяционный онкологический регистр Онтарио был подключен к электронным записям о лечении, чтобы идентифицировать всех пациентов с РМП, получавших паллиативную химиотерапию в Онтарио в период с 1994 по 2008 г. Были определены схемы лечения для тех пациентов, которые проходили лечение в региональных онкологических центрах. Общая выживаемость (OВ) и выживаемость, специфичная для рака (ВСР), определялись с момента начала паллиативной химиотерапии. Для определения факторов, связанных с ОВ и ВСР, была использована модель пропорциональных рисков Кокса. Режим паллиативной химиотерапии был определен для 710 пациентов с РМП в провинции Онтарио в период с 1994 по 2008 г. Гемцитабин-цисплатин (Gem-Cis) был использован в 37 % (261 из 710) случаев, гемцитабин-карбоплатин (Gem-Carbo) – в 14 % (96 из 710), а MVAC (метотрексат, винбластин, адриамицин и цисплатин) – в 8 % (56 из 710). Другие схемы лечения были применены в 42 % случаев. Доля случаев, получавших Gem-Cis, увеличилась за период исследования: 3 % в 1994–1999 гг., 32 % в 2000–2003 гг. и 52 % в 2004–2008 гг. (Р < 0,001). Медиана выживаемости и 5-летняя ОВ в зависимости от режима составила 10 месяцев и 16 % для Gem-Cis, 7 месяцев и 6 % для Gem-Carbo и 10 месяцев и 13 % для MVAC соответственно. Многофакторный анализ с учетом возраста и сопутствующей патологии продемонстрировал улучшенную выживаемость при Gem-Cis и MVAC по сравнению с Gem-Carbo (отношение рисков 1,53; 95 % доверительный интервал 1,19–1,98). Медиана выживаемости, связанная с паллиативной химиотерапией РМП в обычной практике, несколько ниже результатов, о которых сообщалось в клинических испытаниях. Однако в соответствии с результатами клинических испытаний доля пациентов, получающих паллиативную химиотерапию, достигнет долгосрочной выживаемости. Gem-Carbo ассоциируется с меньшей выживаемостью по сравнению с Gem-Cis и MVAC в обычной практике [7].
У пациентов с уротелиальным РМП, которые не подходят для химиотерапии, гематурия является катастрофическим состоянием. Авторы S.M. Ghahestani и N. Shakhssalim (2009) провели литературный обзор, посвященный гематурии при распространенном РМП. Несмотря на то, что не было зарегистрировано ни одного рандомизированного контролируемого исследования или проспективно спланированного исследования, имеющиеся серии случаев были достаточно выразительными, чтобы выстроить логический подход. Было изучено действие формалина. Формалин обладает серьезным побочным эффектом и рекомендуется только в особых случаях. Для ведения каждого случая выраженной гематурии при РМП этиология кровотечения является наиболее важным определяющим фактором. Гематурию в контексте запущенных новообразований мочевого пузыря теперь можно эффективно лечить с меньшим количеством побочных эффектов, используя все доступные методы в рамках логичного целостного подхода [8].
Фактические данные показали, что у пациентов с раком мочевого пузыря диагноз ставится в гораздо более старшем возрасте по сравнению с пациентами с другими видами рака. Учитывая, что сопутствующие заболевания и слабость преобладают у пожилых пациентов с запущенным раком мочевого пузыря, их легко исключить из рандомизированных контролируемых исследований. Поскольку имеется мало фактических данных относительно инструментов оценки слабости, ведение таких пациентов остается сложной задачей. Эта слабость сильно проявляется при мышечно-инвазивном раке мочевого пузыря. Несмотря на то, что радикальная цистэктомия является стандартом лечения рака мочевого пузыря, пожилым пациентам с потенциально излечимым мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря проводится интенсивное лечение. Однако верно и то, что радикальная цистэктомия часто не подходит для уязвимых или хрупких пациентов. Сохранение мочевого пузыря с помощью тримодальной терапии использовалось в качестве альтернативного варианта, но соответствующие критерии выбора для тримодальной терапии остаются неясными. Схемы лечения на основе цисплатина были первым выбором при запущенном заболевании среди подходящих пациентов. Более того, иммунотерапия, по-видимому, обладает одинаковыми преимуществами и переносимостью как у пожилых, так и у молодых пациентов. Кроме того, у пациентов с метастатическим заболеванием необходимо как можно раньше начинать паллиативные или поддерживающие вмешательства. Накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что слабость может играть ключевую роль в выборе методов лечения. Пожилым пациентам следует назначать стандартное лечение, основанное на слабости, а не на хронологическом возрасте. Кроме того, пожилым пациентам с раком мочевого пузыря необходимо пройти гериатрическое обследование для принятия правильного решения [9].
H. Han с коллегами (2021) поставили цель изучить тенденции и использование услуг паллиативной помощи (ПП) среди стационарных пациентов с метастатическим РМП. Был проведен ретроспективный поперечный анализ с использованием данных национальной выборки стационарных пациентов за период с 2003 по 2014 г. Паллиативная помощь была определена в соответствии с Международной классификацией болезней девятого пересмотра, код V66.7. Демографические данные, сопутствующие заболевания, характеристики стационара, факторы, связанные с опухолью и лечением, были сопоставлены между пациентами с ПП и без него. Для изучения предикторов использования ПК была использована многофакторная логистическая регрессия. Из 131852 пациентов с метастатическим РМП 13224 (10,03 %) получили ПП. Уровень заболеваемости РМП увеличился с 2,49 % в 2003 г. до 28,39 % в 2014 г. (Р < .0001). Аналогичным образом, частота ПП у умерших увеличилась с 7,02 % в 2003 г. до 54,86 % в 2014 г. (Р < .0001). Пациенты, получавшие ПК, были старше, предположительно белыми, имели больше сопутствующих заболеваний и более высокий риск групповой смертности, связанный с уточненным диагнозом. Предикторами ПП были возраст (отношение шансов [OR]: 1,02; 95 % ДИ: 1,01–1,02; Р < .0001), Medicaid (OR: 1,87; 95 %. ДИ: 1,54–2,26; Р < .0001), и частные (ОР: 1,61; 95 % ДИ: 1,40–1,84; P < .0001) страхование, больницы на Западе (OR: 1,33; 95 % ДИ: 1,10–1,61; P = .0032) и Среднем Западе (OR: 1,46; 95 % ДИ: 1,22–1,75; P = .0032), крупные (OR: 1,32; 95 % ДИ: 1,11–1,49; Р < .0001) и экстремальный (ОШ: 2,37; 95 % ДИ: 2,04–2,76; Р < .0001) риск смертности. Химиотерапия и искусственная вентиляция легких были связаны с более низкими шансами использования ПП. Предикторы паллиативной помощи у умерших были аналогичны таковым у пациентов с раком мочевого пузыря в целом. Число обращений за паллиативной помощью при метастатическом РМП демонстрирует тенденцию к росту. Однако он по-прежнему остается очень низким. Различия в использовании ПП охватывали возраст, страховку и характеристики больниц при метастатическом РМП в Соединенных Штатах [10].
Известно, что саркопения влияет на осложнения, связанные с раком, и общую выживаемость. Однако влияние лечения рака на развитие или прогрессирование саркопении относительно неизвестно. Основной целью этого систематического обзора было определить распространенность и развитие саркопении среди людей с РМП. T.T.D. Hansen и др. (2021) был проведен систематический поиск в PubMed, Web of Science и EMBASE. Исследования с ≥ 2 оценками саркопении имели право на включение. Были включены пять ретроспективных когорт, в общей сложности 438 участников. Исходная распространенность саркопении во всех исследованиях варьировала от 25 до 69 %, а распространенность после лечения – от 50 до 81 %. Средняя потеря мышечной массы составила от 2,2 до 10 % в течение периода от 3 до 12 месяцев. Распространенность саркопении заметно возросла во время лечения у пациентов с РМП. Необходимы дальнейшие исследования влияния различных схем лечения на развитие саркопении и того, как эти изменения могут повлиять на функциональную способность и выживаемость. Последствия для сестринской практики: развитие саркопении важно понимать из-за ее негативного влияния на качество жизни, осложнения и смертность. Кроме того, понимание того, как развивается саркопения во время лечения, потенциально может улучшить планы медсестер по уходу за пациентами с раком мочевого пузыря в будущем [11].
Паллиативная химиотерапия при распространенном раке мочевого пузыря рекомендуется в руководствах по клинической практике. Схемы оказания медицинской помощи в обычной клинической практике были недостаточно хорошо описаны. A.G. Robinson и др. (2016) описали показатели использования химиотерапии и направления в медицинскую онкологию в течение последнего года жизни среди пациентов, умерших от рака мочевого пузыря. Популяционная когорта пациентов с РМП была выявлена из онкологического регистра Онтарио; в исследуемую популяцию вошли пациенты, умершие от рака мочевого пузыря в период с 1995 по 2009 г. Электронные записи о лечении и записи о выставлении счетов врачами были использованы для определения схем лечения и направления в медицинскую онкологию. Логарифмическая биномиальная и модифицированная регрессия Пуассона были использованы для изучения факторов, связанных с применением химиотерапии и консультацией врача-онколога. В общей сложности 8005 пациентов умерли от РМП, 25 % (n = 1964) из которых получали химиотерапию в течение последнего года жизни. Использование ХТ было независимо связано с возрастом пациента, сопутствующими заболеваниями, социально-экономическим статусом, полом, периодом времени и регионом лечения. В общей сложности 68 % (n = 5426) пациентов были осмотрены врачом-онкологом. Направление в медицинскую онкологию было связано с возрастом, сопутствующими заболеваниями, годом смерти. При применении химиотерапии наблюдались географические различия – от 18 до 30 %, которые сохранялись и при скорректированном анализе. Авторы сделали выводы, что эффективность паллиативной химиотерапии, продемонстрированная в клинических испытаниях и рекомендованная в руководящих принципах, не нашла широкого применения на практике. Необходимо понимать, в какой степени предпочтения пациентов и факторы системы здравоохранения влияют на их использование. Доступ к приемлемым паллиативным системным методам лечения остается неудовлетворенной потребностью большинства пациентов, умирающих от РМП [12].
Заключение
Практические рекомендации рекомендуют на ранней стадии рассмотреть возможность оказания паллиативной помощи пациентам с распространенными злокачественными новообразованиями, и существует ограниченное количество исследований, касающихся использования паллиативной помощи пациентам с распространенными формами рака мочевого пузыря. Для паллиативной помощи могут быть использованы химиотерапии, лучевая терапия, паллиативные операции, а также иммунотерапия. Безусловно, паллиативная помощь включает и психологическую поддержку как самим пациентам, так и семьям. Паллиативная помощь значительно облегчает страдания больных, улучшает психологическое состояние, уменьшает симптомы боли и повышает качество жизни больных.