science-review.ru
Снижение сердечно-сосудистых рисков при умеренном потреблении алкоголя, вероятно, преобладает над увеличением риска новообразований [1]. Алкоголь классифицируется Международным агентством по изучению рака как канцероген для человека [2]. Во всяком случае, никто не должен употреблять алкогольные напитки по состоянию здоровья. Новая область, изучающая пожизненные эффекты всех воздействий окружающей среды на здоровье, направлена на изучение «экспозома» [3], концепция которого включает перспективу мультиэкспозиции (многократного воздействия). Стрессоры окружающей среды, нездоровое поведение (курение, малоподвижный образ жизни) и классические факторы риска (гипертония, диабет, ожирение) вызывают сходные патомеханизмы, способствующие появлению аддитивных синергических эффектов, ведущих к более выраженному развитию и более быстрому прогрессированию неинфекционных заболеваний. Связь только 1 % генов человека с канцерогенезом (при распространенном мнении, что рак – это болезнь генома, хотя, видимо, не единственная его причина) усиливает внимание к сопутствующим факторам риска окружающей среды. Значимая распространенность по всему миру рака желудка связана с заметной вероятностью его возникновения. Чаще всего рак желудка развивается не из-за какой-то мутации, а вследствие взаимодействия бактерии Helicobacter pylori с хроническим гастритом, язвой желудка и двенадцатиперстной кишки с формированием атрофии слизистой оболочки желудка (атрофический гастрит), на фоне которой, с последующей заменой метаплазии желудочного типа на кишечный, проявляется дисплазия с дальнейшим развитием рака. Более 90 % рака желудка проявляется таким образом.
Отмеченное выше положение подчеркивает актуальность обзорного рассмотрения перспективных мишеней для коррекции выявленных сочетанных нарушений метаболизма кардиоонкологического профиля как среди членов гликозаминогликанового (ГАГ) семейства гиалуронана, так и данных разработок и исследований потенциальных средств лечебного назначения. Для решения поставленных задач составления настоящего обзора автором были проанализированы 64 статьи за последние 10 лет с использованием баз данных PubMed, Scopus, MedLine, Web of Science, Elibrary.
Целью настоящего обзора стало выявление и демонстрация появляющихся сейчас тенденций в поиске новых лечебных средств кардиоонкологического назначения с опорой на исследовательские данные по метаболизму гликозаминогликанов.
Лечебное воздействие ферментов на нарушения сосудистой системы
Множественные изменения углеводных составляющих исследуемых биологических систем обусловили их высокую структурную изменчивость, связанную, в частности, с воздействием ферментов, способствующих многообразным превращениям и регулирующих метаболические изменения. Строение сосудистой системы не только включает ее трехслойную структуру (интима-медиа-адвентиция) по направлению от люминальной поверхности вглубь сосудистой стенки, но и протеогликановый слой на поверхности просвета сосуда. Он формирует (в нерастворимом и в растворимом виде) эндотелиальный гликокаликс (ЭГЛК) [3], состояние которого, в частности, контролируется функционированием фермента гиалуронидазы. ЭГЛК вместе с эндотелиальными клетками предстает защитным покровом поверхности сосудистой стенки для поддержания необходимого уровня кровообращения при обеспечении жизнедеятельности организма [4]. Значимой частью ЭГЛК становятся ГАГ, составляющие заметную долю микроокружения гиалуронидазы [4, 5]. Пониманию механизма регуляции активности этого фермента служат приемы компьютерного изучения (вычислительной биохимии) [6–8] взаимодействия белков, накопленных в предрасположенных к нарушениям участках сосудистой системы (как точки ветвления) с ГАГ, которые участвуют и влияют на различные заболевания человека (сердечно-сосудистые, инфекционные, нейродегенеративные патологии и опухоли) [9]. Следует отметить, что в развитии эндотелиальной дисфункции, росте опухолей, метастазировании и ангиогенезе заметно проявляют себя члены семейства гиалуронана. Адресная фармакологическая коррекция метаболизма гиалуронана и других участников его семейства может оказаться реально эффективной для терапии кардиоонкологических патологий. Понимание значимости продуктивного использования накопленных исследовательских данных гликозаминогликанового оборота для разработки новых лекарственных средств укрепляется и растет с обоснованным осознанием и рассмотрением внеклеточного матрикса как ключевого участника регуляции динамических процессов (миграция, пролиферация, дифференцировка резидентных клеток), а не только как каркаса и микроокружения клеток, влияющих на объем, форму и прочность тканей [10]. Протеазы экстрацеллюлярного матрикса вместе с объектами их воздействия становятся перспективными кандидатами биомедицинского изучения. Представление внеклеточного матрикса компонентом/областью с динамическими функциями превращает его в значимый объект, потенциально пригодный для снижения сердечно-сосудистых воспалений и заболеваний.
Нестабильность атеросклеротических бляшек в коронарных сосудах способствует их разрыву (с разрывом фиброзной капсулы, РФК) или эрозии (с сохранением фиброзной капсулы, СФК), ведущих к развитию острого коронарного синдрома (ОКС) – наиболее яркого проявления ишемической болезни сердца. У пациентов с поражением с СФК активация нейтрофилов, опосредованная толл-подобным рецептором 2 (тпр2), предположительно вызывается повышенным уровнем гиалуронана [11]. Нейтрофилы выступают основным элементом прогрессирования и дестабилизации бляшек. Развитие повреждения с СФК отличает не только появление заметных количеств гиалуронана (в частности, и гиалуронана малой молекулярной массы), но и, наряду с нарушениями кровотока, высвобождение нейтрофилами активной матриксной металлопротеиназы 9 (ММП9), усугубляющей отслойку эндотелиальных клеток и способствующей тромбозу. В результате местного/локального воздействия гиалуронан может запускать врожденный иммунный ответ при эрозии бляшек посредством тпр2. Повышенная экспрессия гиалуронидазы (HYAL2) в коронарных тромбах и повышенная локальная концентрация расщепленного гиалуронана становится одним из основных усилителей тпр2-опосредованной активации нейтрофилов при повреждении с СФК и определяет специфичность воздействия нейтрофилов именно в месте поражения (а не где-либо еще в артериальной системе). Совместная локализация гиалуронидазы и нейтрофилов в тромбах предполагает, что сами нейтрофилы могут быть источниками гиалуронидазы. Повышение ее активности у пациентов с поражением с СФК снижает количество гиалуронана, что может уменьшать активацию тпр2 нейтрофилов. Отмеченные изменения благоприятны для развития подходов антиракового лечения.
Поддержание посредством лечебного воздействия надлежащего функционирования сосудистой стенки [12, 13], опирающееся на результаты клинических исследований, подтверждается эффективным использованием ГАГ для восстановления нормальной эндотелиальной функции [9], обусловливая перспективность разработки препаратов гиалуронидазы (пригодных для регуляции размеров ГАГ сосудистого покрытия) потенциального кардиологического назначения. В качестве средств заместительной терапии активно применяется сулодексид [12, 13], который представляет собой смесь высокоочищенных ГАГ из высокоподвижного гепарина (80 %) и дерматансульфата (20 %) [14].
Первым и важным этапом эндотелиальной дисфункции выступает поражение ЭГЛК. Дефицит гиалуронидазы дает/обеспечивает наличие его более толстого/высокого слоя. Деградация протеогликанов обработкой гиалуронидазой сравнительно демонстрирует (с состоянием нормы) вовлечение гиалуронана в большинство функций ЭГЛК [15, 16]. Уменьшение или устранение нарушений метаболизма ГАГ, патологического состояния ЭГЛК происходит как в результате заместительного (сокращение потерь компонентов) или стабилизирующего (экранирование и поддержание сосудистого слоя) действия используемых средств, так и путем регулируемой терапевтами деградации гиалуронана [17–19].
Лечение с помощью пэгилированной гиалуронидазы человека (PEGPH20) увеличивало время выживаемости мышей при использовании производного биокатализатора в сочетании с лучевой терапией значительно больше, чем только с лучевой терапией или только с PEGPH20 [20]. Заметим, что участники сигнального пути гиалуронана (гиалуронансинтазы, его рецепторы, гиалуронидаза HYAL-1) способствуют росту опухоли, метастазированию и ангиогенезу, превращая/выделяя каждый из них в потенциальную мишень для антиракового лечения [21]. Разработано множество целевых подходов [8] для воздействия на различные члены семейства гиалуронана (низкомолекулярные ингибиторы, антитела, вакцины). Гиалуронан использовали в препаратах наночастиц [21] для адресной доставки химиотерапевтических лекарств и других противоопухолевых соединений к опухолевым клеткам благодаря взаимодействию с рецепторами гиалуронана на клеточной поверхности. Расщепляя гиалуронан, гиалуронидаза (HYAL-1) образует его небольшие фрагменты, некоторые из которых (состоящие из 10–25 дисахаридных звеньев/единиц) являются ангиогенными. Каждая гиалуронансинтаза или HYAL-1, по отдельности или совместно, способствуют пролиферации, подвижности и инвазии опухолевых клеток, а также усилению роста опухоли, метастазированию, ангиогенезу в ксенотрансплантатах. Ограниченная деградация гиалуронана перицеллюлярного матрикса приводит к образованию ангиогенных фрагментов гиалуронана. Полная же деградация матричного гиалуронана (в результате сверхэкспрессии HYAL-1) будет (по мнению авторов) ингибировать рост и прогрессирование опухоли. Было обнаружено, что, в отличие от ангиогенных фрагментов гиалуронана его олигосахариды, состоящие из 2–3 дисахаридных единиц/звеньев, обладают противоопухолевой активностью [9, 20, 21]. Нацеливание фармакологического воздействия на гиалуронан и другие члены его семейства, используя разные способы введения препаратов, может оказаться весьма полезным при разработке средств для лечения рака с контролированием степени деградации гиалуронана.
Сочетанное применение производных гиалуронидазы
Более половины смертей онкологических пациентов во всем мире обусловлены кардиальной патологией. Причины оказания неотложной помощи онкологическим больным (с активным раком) в отношении сердечно-сосудистых заболеваний нечасты. Однако состояние таких пациентов может быть усугублено диагностированием у них кардиологического заболевания из-за его предполагаемой опасности для жизни. Отмеченные обстоятельства указывают на возможность и важность одновременного комбинированного/сочетанного применения терапевтических средств одного вида (с одним и тем же активным началом) на кардиологические и онкологические нарушения. Гиалуронидаза может оказаться активным агентом такого воздействия.
Отличие взаимодействия гиалуронидазы с полимерными и сополимерными ГАГ обусловлено влиянием на глобулу фермента С-5 эпимеров, остатков L-IdoA и D-GlcA; гликозидных связей α(1-4) и α(1-3), в отношении к β(1-4) и β(1-3), в составе ГАГ (гепарин, дерматансульфат в сравнении с хондроитинсульфатом, гиалуронаном) и дисахаридов (Mal против Cel); С-4 эпимеров, Glc по отношению к Gal. Значимо достижение многообразного микроокружения биокатализатора (как при его взаимодействии со смесью дисахаридов) [22, 23]. Лактозу (Lac, состава Gal[β1-4]Glc) можно представить (с учетом уменьшения размеров ГАГ лигандов) структурным аналогом хондроитинсульфата (как и кератансульфата со сходным полимерным блоком цепи). Целлобиоза (Сel, состава Glc[β1-4]Glc) выступает структурным аналогом гиалуронана, мальтоза (Mal, состава Glc[α1-4]Glc) [24, 25] – гепарансульфата. Длительная инкубация (в течение восьми суток) гиалуронидазы с вышеназванными моно- и дисахаридами ведет к инактивации фермента с монотонным снижением титруемых аминогрупп и заметным ингибированием гепарином [22, 23]. Следует отметить большой инактивирующий эффект Gal и смеси моносахаридов при взаимодействии нативной гиалуронидазы с моносахаридами (Glc и Gal). Обоснованно росла актуальность исследования изменений биокатализатора при его взаимодействии с ГАГ или их фрагментами/лигандами.
Компьютерное изучение взаимодействия гиалуронидазы с ГАГ и их лигандами обнаружило стабилизацию структуры нативного фермента благодаря влиянию лигандов димеров и тримеров хондроитинсульфата при термоинактивации биокатализатора [26]. Регуляция ингибирования гиалуронидазы гепарином проявилась в конкурентном взаимодействии лигандов тримеров хондроитинсульфата и тетрамеров гепарина. Вычислительные изучения способствовали выявлению последовательности предпочтительного связывания ГАГ лигандов с ферментом, уточняя рекомендации для экспериментальной модификации этого белка с указанием значимости ковалентного взаимодействия биокатализатора (по его центрам cs7 или cs7, cs1, cs5) с тримерами хондроитинсульфата для получения стабилизированных форм фермента. Более полная картина молекулярного докинга и динамики гиалуронидазы с ГАГ лигандами может продемонстрировать преимущества используемого метода исследования. Вероятность конъюгирования гиалуронидазы по ее определенному, возможно, даже единственному, центру присоединения модификатора [27] оптимального вида наиболее эффективным или тому имеется альтернатива, последовательно установленная методами компьютерного моделирования 3D-структуры исследуемого фермента.
Стоит отметить достижимость экспериментальной реализации присоединения тримеров хондроитина по ограниченному набору центров (а именно cn7, cn1, cn5; cn2, cn8, cn4 /а вовсе не теоретически указанные cn6, cn3, cn1/) [28]. Такое обстоятельство порождает заметные сомнения в этом направлении экспериментальной ковалентной модификации гиалуронидазы.
Исследовательские подходы к кардиоонкологии
Повышение внутричерепного давления после отека головного мозга (как вазогенного, так и цитотоксического) определяет летальность и плохие исходы после черепно-мозговой травмы. Повышение содержания воды в головном мозге человека даже на 1 % способствует увеличению внутричерепного давления выше 20 мм рт. ст. [29]. Связывая и удерживая 10–15 молекул воды, отрицательно заряженный гиалуронан становится ключевым компонентом гидратации тканей. Под действием гиалуронидазы возможна деградация гиалуронана, способствующая [30, 31] предотвращению и снижению отека. Уменьшение отека через 24 ч (в ипсилатеральном гиппокампе мышей с черепно-мозговой травмой) действительно происходило после интрацеребровентрикулярной инъекции гиалуронидазы. При этом введение фермента не нарушало по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) целостности гематоэнцефалического барьера и отрицательно не влияло на функциональное восстановление. Воздействие гиалуронидазы на посттравматический отек головного мозга способствует снижению внутричерепного давления и может оказаться, по авторскому мнению, перспективной терапевтической стратегией лечения таких тяжелых травм. Поддержанию наиболее опасной первичной опухоли головного мозга у взрослых – глиобластомы [32] способствует экстрацеллюлярный матрикс. Гиалуронан из его состава может служить развитию злокачественных фенотипов глиобластомы [33, 34]. Агрессивность опухоли и плохие исходы при различных новообразованиях тесно связаны с накоплением гиалуронана. Источником, экспрессирующим гиалуронидазу, может стать онколитический иммуномоделирующий аденовирус ICOVIR17, вызывающий деградацию гиалуронана экстрацеллюлярного матрикса (с уничтожением раковых клеток) с увеличением распространения вируса в опухоли с осуществлением модификации тканевого микроокружения опухоли при ортотопической глиобластоме [32]. С помощью ICOVIR17 проходила деградация гиалуронана, индуцировалась иммунная активация с развитием значимого терапевтического эффекта, когда опосредованная репликацией онколитического вируса гибель опухолевых клеток высвобождала опухолевые антигены и запускала иммунные и воспалительные реакции с ремоделированием у клеток врожденного и адаптивного иммунитета. Достигнутая модификация тканевого микроокружения опухоли важна для стабильных лечебных ответов при агрессивной глиобластоме с применением сочетания INCOVIR17 с блокадой иммунных контрольных точек.
Применение гиалуронидазы демонстрирует возможность улучшения [35, 36] действенности противоопухолевой терапии. Отмечено, что высокое накопление гиалуронана в микроокружении опухоли увеличивает подъем внутритканевого давления и снижает перфузию лекарств. Опухолевое накопление гиалуронана предстает одним из маркеров более агрессивного злокачественного новообразования [36]. Увеличение содержания гиалуронана в опухоли сопровождается повышением в ней коллагена, сосудистым коллапсом, гипоксией и ростом метастатического потенциала (обуславливая повышение актина гладких мышц /α-SMA/). Лечение опухолей с высоким содержанием гиалуронана препаратами гиалуронидазы человека (ее пэгилированной формой PEGPH20) частично обращает этот фенотип и истощает связанный с опухолью VEGF-A165 (предполагая, что препарат PEGPH20 снижает ангиогенный потенциал тканевого микроокружения опухоли). Микроокружение опухоли служит поддержанию ее развития, а избыток гиалуронана вызывает внутриопухолевую иммуносупрессию и снижает эффективность иммунотерапии. Попытки уменьшения [37] количества гиалуронана в опухолях сопровождались ускорением метастазирования, что является основной причиной смертности онкологических больных. В этом случае индукция гликолиза гиалуронидазой проявляется как раз в сопутствующем ускорении миграции клеток. Следует учитывать такой двойной эффект активности гиалуронидазы при терапии рака: деградация гиалуронана и усиление метастазирования. С предусмотрением этого была сконструирована самосборная и генно-инженерная система доставки лекарств на основе экзосом, названная Exos-PH20-FA [38]. Она экспрессировала гиалуронидазу человека (РН20) и освобождала фолиевую кислоту (FA). Деградация гиалуронана гиалуронидазой приводит к образованию его дисахаридов и тетрасахаридов. Низкомолекулярные фрагменты гиалуронана вызывают перепрограммирование макрофагов М2 в тип М1, подтверждаемое высокой экспрессией генов, связанных с М1 (IL-6, TNF-α), свидетельствуя о локальной активации воспалительного процесса. Полученная система не только повышала эффективность лечения с химиотерапией, но и напрямую снизила риск метастазирования опухолевых клеток, вызванный гиалуронаном. Фолиевая кислота улучшала нацеливание на опухоль используемой системы экзосом и ингибировала миграцию клеток. Модулирование тканевого микроокружения опухоли модифицированием гиалуронидазы и сорбированием фолиевой кислоты увеличивало эффективность химиотерапии рака. Предлагаемые комбинированные стратегии химиотерапии и иммунотерапии способствуют преодолению [38] ограничений монотерапии, которая порой не позволяет достичь полной ремиссии опухоли.
Сердечная недостаточность связана с [39, 40] ускоренным ростом раковой опухоли, обнаруживая двунаправленную связь между сердечной недостаточностью и раком. Рак является ведущей причиной несердечно-сосудистой смертности у пациентов с сердечной недостаточностью. Наоборот, сердечно-сосудистые заболевания являются наиболее частой нераковой причиной летальности пациентов со злокачественными новообразованиями [41]. Объяснить связь между сердечной недостаточностью и раком можно общими факторами риска (с возможным использованием метода менделевской рандомизации с анализом как гены, связанные с одним признаком, могут влиять на другие). Эти патологии характеризуются перекрывающимися изменениями метаболических путей. Центральная роль метаболических расстройств в отмеченных заболеваниях может оказаться реальной мишенью в кардиоонкологии. Исследователи полагают, что хроническое воспаление увеличивает риск возникновения нового рака и сердечно-сосудистых заболеваний.
Поздняя диагностика аденокарциномы протоков поджелудочной железы (называемой и раком поджелудочной железы), раннее метастазирование и отсутствие эффективных методов лечения способствует заметному уровню летальности этого заболевания. В клинических испытаниях (фаза Ib) пэгилированной рекомбинантной гиалуронидазы человека (PEGPH20) в комбинации/сочетании с гемцитабином (GEM) была показана хорошая переносимость этих препаратов пациентами и возможный терапевтический эффект у больных с прогрессирующей аденокарциномой протоков поджелудочной железы, особенно у пациентов с опухолями и высоким уровнем гиалуронана [42]. Применение PEGPH20 формирует новый подход к лечению рака поджелудочной железы путем истощения интерстициального гиалуронана, накапливаемого в десмопластической строме аденокарциномы протоков поджелудочной железы со значительным повышением давления жидкости, приводя к коллапсу сосудов и затруднению перфузии. Пэгилирование рекомбинантной гиалуронидазы человека PH20 (PEGPH20) увеличивает ее период полувыведения из кровотока с нескольких минут до более чем 20 ч, обеспечивая таким образом [42] устойчивый распад/деградацию гиалуронана в тканях. Максимальная (и рекомендуемая) переносимая доза составила для монотерапии 3,0 мкг/кг один или два раза в неделю (при назначении с дексаметазоном 4 или 8 мг). Профиль безопасности и предварительные результаты лечения убедительно подтверждают значимость дальнейшего изучения этой новой стратегии воздействия на гиалуронан в микроокружении опухоли с помощью PEGPH20 в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами. Также отмечалось, что пэгилированная рекомбинантная гиалуронидаза человека была успешной в клинических испытаниях по лечению рака поджелудочной железы и перспективна для оценки терапии других плотных раковых опухолей, характеризующихся накоплением гиалуронана (сочетанный рак желудка и пищевода, рак желчного тракта, рак молочной железы) [43].
Современное обновление аспектов лечения ферментами
Окружение глобулы биокатализатора ХС-оболочкой может стать дополнительным ресурсом стабилизации гиалуронидазы [5, 44]. Таким образом, посредством ковалентного связывания бычьей гиалуронидазы с высокомолекулярным носителем (сополимером N-оксида 1,4 – этиленпиперазина и (N-карбоксиметил) – 1,4-этиленпиперазиний бромида) был получен коммерческий препарат Лонгидаза (ООО «НПО Петровакс Фарма», Россия) [45], продемонстрировавший выраженные антифиброзные свойства [46]. Методы конъюгации белков/антител с лекарственными средствами постоянно совершенствуются [27, 42] с ростом перечня возможных для использования средств терапии. Перспективным по этому направлению изучения (апробированным практически) [47] представляется получение медицинских генно-инженерных конструктов гиалуронидазы разного доменного состава. Стабилизация структуры биокатализатора достигается и использованием методов биологического синтеза с получением модифицированных генно-инженерных производных фермента (пригодных и для выпуска гиалуронидазы) [48], в том числе посредством генно-инженерного продуцирования гиалуронидазы [49]. Обращает внимание использование производных фермента, полученных благодаря разной технологии выделения/получения и различным способам его модификации/конъюгации (рисунок).
Кардиоонкологические средства и подходы к коррекции метаболических нарушений разрабатываемыми и исследуемыми производными гиалуронидазы
Применяется и дикая/нативная гиалуронидаза из семенников крупного рогатого скота [29], трансгенная гиалуронидаза, экспрессируемая онколитическим аденовирусом ICOVIR17 [32], бычья тестикулярная гиалуронидаза, ковалентно конъюгированная с хондроитинсульфатом [44] или с сополимером N-оксида-1, 4-этиленпиперазина и (N-карбоксиметил)-1, 4-этиленпиперазиний бромида [45, 46], пэгилированная рекомбинантная гиалуронидаза человека [20, 42, 43], самосборная генно-инженерная система на основе экзосом, экспрессирующих (посредством рекомбинантной плазмиды) гиалуронидазу (РН20) и с сорбированной фолиевой кислотой [38] (рисунок). Растет интерес к использованию гиалуронидазы человека [21, 42, 43] (с учетом ее неиммуногенности), переходу к генно-инженерным способам получения этого фермента, обнаруживающему значимость лечебных успехов применения таких производных биокатализатора против разных патологий (при злокачественных новообразованиях [21, 38, 42, 43], отеках головного мозга, нейродегенеративных нарушениях [29, 32]).
Поиск новых лечебных препаратов заметно осложняется наличием у некоторых патологий лекарственной резистентности. Она делает неэффективной стандартную терапию. Для преодоления таких затруднений разрабатываются лекарственные средства, состоящие из нескольких компонентов с разными видами активности [50]. Такое производное было создано для лечения рака молочной железы со сверхэкспрессией фактора роста соединительной ткани (ФРСТ), придающего заболеванию лекарственную устойчивость. Производные наночастиц сомодифицированные гиалуронаном и пептидом, проникающим в клетки опухоли молочной железы, и загруженные доксорубицином и малой интерферирующей РНК (миРНК) показали в экспериментах на мышах наибольший эффект ингибирования роста опухоли. Указанные наночастицы были получены по схеме «послойной сборки» на каркасе из мезопористого диоксида кремния с совместным включением пептида (как вектора для терапии рака молочной железы), способствующего избирательному накоплению производного в сосудистой сети области опухоли, гиалуронана (в качестве нацеливающей среды), обеспечивающего рецептор-опосредованный эндоцитоз (в лизосомы), и двух противораковых терапевтических агентов (миРНК и доксорубицина) [50]. Гиалуронан повышал поглощение клетками со сверхэкспрессией CD44 наночастиц, а гиалуронидаза в кислой субклеточной органелле осуществляла деградацию гиалуронановой оболочки используемого производного с высвобождением из него доксорубицина и миРНК с остатками препарата. ФРСТ обуславливал лекарственную устойчивость рака молочной железы. Высвобождение миРНК инициировало взаимодействия, ведущие к молчанию гена, связанного с ФРСТ-опосредованной лекарственной устойчивостью, способствуя индуцированному доксорубицином апоптозу. По предположениям авторов, наноносители с подобным каскадным нацеливанием лекарственных агентов могут обеспечить универсальную наномедицинскую платформу для высокоточной транспортировки терапевтиков (в рамках синергетического лечения), а преодоление лекарственной устойчивости конкретных видов рака (благодаря подавлению соответствующего гена) потенциально может способствовать широкому клиническому эффекту [50].
Заключение
Воздействие на здоровье многообразных факторов риска способствует образованию и развитию новой области медицины – кардиоонкологии, занимающейся лечением пациентов с сочетанными кардиологическими и онкологическими патологиями. Как цель терапевтического воздействия следует выделить коррекцию отмеченных нарушений метаболизма гликозаминогликанов, в частности членов семейства гиалуронана. Его участники проявляют себя в развитии эндотелиальной дисфункции, росте опухолей, метастазировании и ангиогенезе. Обоснованно направленная фармакологическая коррекция метаболизма гиалуронана и других членов его семейства реально может оказаться эффективной для терапии кардиоонкологических патологий. В настоящее время фармакологическая коррекция метаболизма гиалуронана осуществляется в основном защитой сосудистой стенки средствами заместительной терапии и регуляцией гиалуронанового оборота ферментными производными. Вычислительные (теоретические), биомедицинские и клинические данные демонстрируют широту, разнообразие и глубину разработок и исследований препаратов гиалуронидазы разного происхождения и при разных клинических нарушениях с разными способами их введения. Значимо проявляется использование гиалуронидазы человека и растущий интерес к ее получению высокотехнологичными методами генной инженерии. Представленные в обзоре данные, результаты их клинического применения, осуществление новых подходов складываются в перспективную тенденцию выявления на основе исследований метаболизма гликозаминогликанов новых средств кардиоонкологического назначения.