science-review.ru
Во всем мире сохраняется тенденция старения населения (уже сегодня в мире насчитывается более 800 млн чел. в возрасте старше 60 лет, из них, по данным Росстата на 2023 г., 35 млн проживает в России, что составляет 24 % от всего населения страны (https://rosstat.gov.ru/folder/13877, дата обращения: 13.03.24). Снижение когнитивных функций в пожилом и старческом возрасте приводит к ограничению профессиональной и бытовой активности человека. Из-за старения населения проблема когнитивных нарушений будет становиться все более распространенной. Поддержание когнитивного здоровья, профилактика деменции среди пожилых людей, а также предупреждение прогрессирования умеренных когнитивных нарушений являются важнейшим приоритетом науки и практического здравоохранения. Нейродегенеративные заболевания относятся к группе патологий неизлечимого и инвалидизирующего характера, поражающих людей всех возрастов, преимущественно пожилых. Эти заболевания ответственны за прогрессирующую и необратимую деградацию нейронов. По данным Всемирной организации здравоохранения, увеличение средней продолжительности жизни населения мира является одним из ключевых факторов распространенности нейродегенеративных заболеваний (https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/dementia, дата обращения: 13.03.24). С целью защиты мозга применяют ноотропные лекарственные средства. Ноотропы можно определить как группу нейротропных препаратов, обладающих способностью улучшать память, восстанавливать нарушенные когнитивные функции головного мозга, улучшать обучение и воспроизведение информации, стимулировать активное бодрствование и повышать устойчивость организма к неблагоприятным или экстремальным факторам. Ноотропный эффект препаратов наблюдается в результате прямого воздействия на нервную клетку и вследствие улучшения мозгового кровообращения [1]. Среди ноотропных препаратов можно выделить синтетические и растительные. В последние годы возрос интерес к веществам, выделенным из лекарственных растений для лечения нейродегенеративных заболеваний [2].
Цель настоящего обзора состоит в том, чтобы обобщить и проанализировать данные литературы по выявлению нейробиологических эффектов лекарственных растений и определить виды, наиболее перспективные для разработки на их основе лекарственных средств ноотропной направленности.
Материалы и методы исследования
Поиск научной литературы на английском языке по теме исследования проводили в библиографических базах Google Scholar, Scopus, Web of Science. Отбор научных статей на русском языке выполняли в Научной электронной библиотеке eLIBRARY.RU.
Результаты исследования и их обсуждение
Группа ноотропных препаратов чрезвычайно разнообразна как по химической структуре, так и по спектру фармакологического действия и механизмам действия [3]. Нейродегенеративные и нейропсихиатрические заболевания имеют перекрывающиеся механизмы, к которым относят:
1) синаптическую пластичность (синаптическое ремоделирование) [4];
2) глутаматергическую передачу [5];
3) участие центральной холинергической системы [6];
4) участие вторичных мессенджеров, участвующих в когнитивных целях [7];
5) отложение амилоида-β, апоптоз и наличие окислительного стресса [8].
Рецептор инсулина становится еще одной мишенью для изучения влияния ноотропов на когнитивные цели [9].
Ряд авторов констатируют, что доступные методы лечения синтетическими препаратами имеют различные побочные эффекты [1, 10]. Ноотропные растительные препараты зарубежных фирм («Танакан», Франция; «Билобил», Словения; «Мемоплант», Германия; «Гинсана», Швейцария) являются дорогостоящими [10].
В настоящее время ведется поиск новых биологически активных веществ растительного происхождения, увеличиваются сферы их использования [10]. Лекарственные растения – это виды, вырабатывающие ценные биологически активные соединения, которые выращивают и применяют для профилактики или лечения ряда заболеваний. Учитывая растущее увеличение нейродегенеративных/неврологических заболеваний и поиск новых терапевтических подходов, определенные социально-демографические группы отдают предпочтение именно использованию лекарственных растений. Таким образом, эта область нуждается в постоянном обзоре, который можно обновлять в свете новых фактических данных, что будет способствовать планированию политики здравоохранения. В природе существует большое разнообразие молекулярных структур, которые необходимы для разработки новых эффективных лекарств против ряда заболеваний. Натуральные продукты играют решающую роль в разработке новых лекарств и могут служить каркасом для других синтетических молекул. В этом обзоре обобщены существующие данные о сравнительной эффективности и безопасности трех лекарственных растений и одного гриба согласно данным, собранным в ходе исследований in vitro и in vivo, а также проведенных клинических испытаний.
Среди лекарственных растений многие обладают выраженными ноотропными свойствами: гинкго билоба [11], представители рода астрагал [12, 13], ежовик гребенчатый [14], босвелия серрата [15].
Наиболее изученным растением с выраженными ноотропными свойствами является гинкго билоба (ГБ). ГБ считается одним из самых старых древесных растений в мире, непрерывно существующим более 270 млн лет. Экстракт его обладает полезными свойствами для лечения ряда патологий, таких как нейродегенеративные заболевания, катаракта, потеря слуха, поражения миокарда, поражение нейронов гиппокампа и повреждение печени. В его листьях содержатся флавоноиды и бифлавоноиды, терпеноиды (гинкголиды A, B, C, J, K, L и M), билобалиды, кверцетин, алкалоиды и ряд других веществ [16]. С.Г. Бурчинский указывает на то, что это касается только эталонных препаратов гинкго [17]. Одной из наиболее коммерчески доступных форм экстракта является EGb 761, стандартизированный экстракт листьев G. biloba проявляет его клинические свойства.
В 1990–2000-х гг. были изучены ноотропные свойства ГБ. В эксперименте на животных была выявлена способность ГБ улучшать когнитивные функции, мнемотропные свойства, его антидепрессивная активность. Нейропротекторные качества препаратов гинкго были продемонстрированы на животных в моделях с органическим поражением мозга. В исследованиях здоровых волонтеров и пациентов с органической патологией мозга было показано позитивное влияние экстракта гинкго на когнитивные функции [16].
Было показано, что экстракты ГБ защищают клетки от окислительного стресса, улучшают жизнеспособность, ингибируют апоптоз клеток и ослабляют активацию микроглии, уменьшая нейровоспаление, влияют на энергетический обмен нейронов, увеличивают синаптическую пластичность, противодействуют ухудшению памяти [16]. Модулирующее влияние ГБ на холинергическую, адренергическую и серотонинергическую нейромедиаторные системы, по мнению некоторых исследователей, способно ослабить в них возрастные изменения, уменьшая, естественно, и клинические проявления умственной недостаточности [11].
Экстракты растений рода астрагал семейства бобовых являются источником биологически активных соединений: сапонинов, флавоноидов, непротеиновых аминокислот, полисахаридов, кумаринов, фенольных кислот, высших жирных кислот, витаминов, микроэлементов, дубильных веществ, эфирных масел, камеди и др. [2, 13].
Исследования астрагала монгольского на животных показали, что экстракты этого растения обнаруживают антидепрессивные свойства, снижают уровень тревоги в исследованиях на животных, способны нейтрализовать гидроксильные и липидные радикалы in vitro [2]. Сумма полисахаридов астрагала монгольского в дозе 1250 мг/кг увеличивала число оборотов колеса за 10 мин наблюдения в тесте принудительного плавания, проявляла сходство с антидепрессантами [2]. Сумма полисахаридов астрагала монгольского в малой дозе оказывала седативное действие в тесте «открытое поле». При увеличении дозы исчезало угнетение двигательной активности – то есть наблюдалось сочетание седативного и анксиолитического эффекта, которое связано с активацией ГАМК-ергической системы, проявляется в подавлении активности нейронных цепей [2]. Введение суммы полисахаридов астрагала монгольского в дозах 50 и 100 мг/кг снижало уровень тревожности у крыс в тесте приподнятого крестообразного лабиринта [2].
Один из представителей этого рода, астрагал перепончатый, является адаптогеном, повышает устойчивость лабораторных животных к стрессу. Экстракт астрагала перепончатого повышает неспецифическую резистентность организма к воздействию неблагоприятных факторов среды: интенсивным физическим нагрузкам, гиперкапнической, гемической и тканевой гипоксии; иммобилизационному и психоэмоциональному стрессу, повышает физическую выносливость, обнаруживает противотревожное и ноотропное действие, ингибирует процессы перекисного окисления, усиливает антиоксидантный потенциал организма [12, 13].
Курсовое введение сухого экстракта астрагала перепончатого в дозе 50 мг/кг повышает устойчивость белых крыс к гипоксиям различного генеза. Курсовое введение животным экстракта астрагала в условиях иммобилизационного и эмоционального стресса снижает проявление стресс-реакции на фоне снижения количества гормонов симпатоадреналовой и гипоталамо-гипофизарно-адреналовой систем [12]. Установлено, что сухой экстракт подземных органов астрагала перепончатого инактивирует супероксид-радикалы и молекулы оксида азота [13].
Грибы демонстрируют огромный потенциал в качестве полифармацевтических препаратов благодаря своему богатому и сложному химическому составу и разнообразным формам биологической активности. Они содержат множество химических соединений, таких как полисахариды, тритерпены, алкалоиды, флавоноиды и другие компоненты, обладающие потенциальным терапевтическим действием [18]. Ежовик гребенчатый – гриб семейства герициевых. Исследования содержания вторичных метаболитов у ежовика гребенчатого проводятся с 1990-х гг. В 2021 г. F. Yang с соавт. [19] выявили в этом грибе до 102 соединений. В их число входят углеводы и их производные, флавоноиды, органические кислоты, нуклеотиды и их аналоги, аминокислоты, ненасыщенные жирные кислоты, терпеноиды, фенольные кислоты, фенилпропаноиды и стероиды. Эти вещества можно разделить на две основные категории. К первой категории относятся высокомолекулярные соединения, такие как полисахариды, β-глюканы. Как показали исследования, проведенные B. Thongbai с соавт. [20] и D. Ratto с соавт. [21], вторая категория состоит из низкомолекулярных соединений, таких как терпеноиды и поликетиды, включая эринацины и гериценоны, которые проявляют антиоксидантные, противодиабетические, противораковые, противовоспалительные и гиполипидемические свойства. Особый интерес представляет то, что наиболее распространенные соединения – гериценоны и эринацины – способны эффективно преодолевать гематоэнцефалический барьер [22]. Они демонстрируют нейропротекторные и нейротрофические эффекты, как in vitro, так и in vivo, на моделях животных с инсультом [18] и болезнью Альцгеймера [23]. I. Szućko-Kociuba с соавт. [18] обобщили действие экстрактов ежовика гребенчатого на нервную систему, выделили нейропротективную (улучшение клеточной пролиферации, профилактика апоптоза, стимуляция клеточной регенерации нейронов, смягчение последствий оксидативного стресса, профилактика нейродегенеративных заболеваний, защита от гипоксии и ишемии) и нейротрофическую активность (стимуляция синтеза нейротрофинов NGF и BDNF, поддержка роста нейрональных клеток, лечение психических и тревожных расстройств, улучшение памяти и когнитивных функций).
BDNF и NGF – два наиболее известных нейротрофина. У млекопитающих самый высокий уровень экспрессии белка BDNF обнаружен в головном мозге, особенно в гиппокампе и коре головного мозга, которые отвечают за память, обучение и высшие когнитивные процессы. Другие периферические источники BDNF включают легкие, сердце, селезенку, печень, тимус, желудочно-кишечный тракт, кожу и гладкомышечную ткань кровеносных сосудов [24].
BDNF синтезируется в виде белка-предшественника про-BDNF, который под действием протеаз превращается в зрелую форму [25]. BDNF вместе со своим рецептором TrkB играет значительную роль в долговременной синаптической потенциации (LTP), которая считается модельным процессом формирования памяти [26]. Кроме того, BDNF играет важную роль в регуляции настроения, что тесно коррелирует с нейрогенным действием антидепрессантов. Дисфункции пути BDNF связаны с болезнью Альцгеймера, шизофренией, болезнью Хантингтона и синдромом Ретта [26].
Босвелия серрата – представитель семейства бурзеровых, род деревьев, известных своей ароматной смолой, имеет множество фармакологических применений, особенно в качестве противовоспалительного средства. Смола босвелии представляет собой сложную смесь эфирных масел, смоляных кислот, полисахаридов (камедь) и других соединений. Полисахариды смолы босвелии содержат галактозу, арабинозу, галактуроновую кислоту. В эфиромасличную фракцию входят эфиры, спирты, монотерпены и дитерпены. Босвелиевые кислоты относятся к терпеноидной фракции смолы, используются в качестве компонентов лекарственных препаратов [27]. Механизм действия босвелиевых кислот аналогичен действию нестероидных противовоспалительных препаратов, не обладая их отрицательными побочными эффектами [27]. Доклинические исследования продемонстрировали, что при пероральном приеме водного экстракта босвелии серрата наблюдалось значительное увеличение способности к обучению крыс, улучшение кратковременной и долговременной памяти [28]. Кроме того, босвелия способствует укреплению и восстановлению стенок сосудов. Она обладает выраженными антисептическими, противомикробными и седативными свойствами [27]. Босвелиевые кислоты применимы также для лечения болезни Альцгеймера [15]. Лечение крыс с моделью болезни Альцгеймера водными настоями босвелии серрата в дозе 45 и 90 мг/кг/день в течение 12 недель подряд значительно улучшало нейродегенеративные характеристики тканей головного мозга [15].
Заключение
Увеличение средней продолжительности жизни в последние десятилетия делает возрастные нейродегенеративные заболевания все более распространенной реальностью в клинической практике сейчас и в будущем. Сегодня нейродегенеративные и нервно-психические заболевания поражают миллионы людей во всем мире. Эти заболевания представляют собой проблему для общества из-за растущего числа людей, страдающих этими патологиями, и отсутствия надлежащего лечения.
В этом контексте натуральные продукты приобретают все большее значение в фармацевтической промышленности как источник вдохновения для новых биологически активных молекулярных моделей. Как показано в этом обзоре, растения предотвращают различные неврологические, сердечно-сосудистые и канцерогенные заболевания, а также обладают потенциалом для улучшения памяти, обучаемости и когнитивных навыков, главным образом благодаря их антиоксидантным свойствам, взаимодействию с ферментами и рецепторами, активации генов и сигнальных путей.
Современные экспериментальные данные и клинические наблюдения указывают на то, что экстракты гинкго билоба, астрагала перепончатого, ежовика гребенчатого, босвелии серрата обладают нейропротективными свойствами. В основе их терапевтического действия лежат антитоксические и антиоксидантные свойства, способность тормозить апоптоз, влияние на различные нейромедиаторные системы и энергетический обмен нейронов.
По мнению авторов, хотя опубликовано большое количество статей о лекарственных растениях, все еще недостаточно информации об их химическом составе, точном механизме действия, эффективных и потенциально токсичных дозах, их биодоступности и метаболизме, и будущие исследования должны быть сосредоточены на этом. Более того, многие из рассмотренных клинических испытаний также указали на ограничения, которые необходимо преодолеть в будущих исследованиях, такие как уменьшенное количество участников и короткая продолжительность, что затрудняло сравнение с группами плацебо.