science-review.ru
Введение
В настоящее время актуальной проблемой является разработка методов коррекции хронической сердечной недостаточности. По оценкам экспертов, в России хронической сердечной недостаточностью страдают около 12,35 млн чел., из которых 35 % составляют пациенты моложе 60 лет. Существует ряд схем назначения и комбинаций различных препаратов. Однако в марте 2024 г. Американской коллегией кардиологов были обновлены рекомендации по лечению хронической сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса. В данном документе была подчеркнута важность 4-компонентной терапии, включающей ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 [1].
Цель исследования – изучить фармакологические эффекты ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 и оценить особенности влияния на сопутствующие патологические состояния.
Материалы и методы исследования
Был проведен анализ литературных источников платформы PubMed за последние 5 лет, содержащих данные, отвечающие современным вопросам особенностей применения ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2.
Результаты исследования и их обсуждение
Важную роль в метаболизме глюкозы играют белки-переносчики – глюкозные транспортеры (ГЛЮТ) и натрий-глюкозные котранспортеры (НГЛТ). Они обеспечивают оптимальный трансмембранный перенос глюкозы, причем ГЛЮТ облегчают диффузию молекул моносахарида, а НГЛТ – активный транспорт D-глюкозы и ионов натрия. Гипотезу о НГЛТ впервые выдвинул Боб Крейн в 1960 г., описав схему переноса глюкозы и ионов натрия через мембрану щеточной каемки тонкой кишки. Позднее данная гипотеза была подтверждена и расширена. В настоящее время изучено большое количество структур белков НГЛТ, однако наибольший интерес у ученых вызывают НГЛТ 1 и 2 типа. НГЛТ 1 типа является преимущественным транспортером глюкозы в кишечнике и расположен на щеточной каемке энтероцитов. Функция транспортера заключается в абсорбции глюкозы в кровоток, поэтому при поступлении больших объемов глюкозы наблюдается повышение количества НГЛТ. У пациентов с СД 2 типа количество НГЛТ превышает его объем у здоровых лиц в 4 раза, в результате чего наблюдается постпрандиальная динамика гликемии и возникает важность блокирования НГЛТ-1. НГЛТ-2 расположены преимущественно на апикальной мембране эпителиоцитов почечных канальцев и отвечают за реабсорбцию глюкозы (в S1-S2 сегментах реабсорбируется 90 % глюкозы, в S3 – 10 %). У пациентов, страдающих СД 2 типа, количество транспортеров значительно увеличено, что приводит к активной реабсорбции и развитию состояния гипергликемии. Ингибирование данной цепочки осуществляется за счет ингибиторов НГЛТ-2, которые обеспечивают сахароснижающий эффект, а также снижение массы тела, за счет выведения некоторой концентрации глюкозы с мочой. Однако при блокировании SGLT-2 роль переносчиков глюкозы активно берут на себя SGLT-1. Этим объясняется низкий фармакологический эффект iSGLT-2 [2, 3].
В настоящее время известны четыре iSGLT-2: эмпаглифлозин, канаглифлозин, дапаглифлозин, эртуглифлозин. Было выявлено, что данная группа лекарственных средств оказывает благоприятное влияние на показатели АД, массу тела, уровень мочевой кислоты и внутрипочечную гемодинамику.
Известно, что iSGLT-2 снижают сердечно-сосудистые риски и частоту госпитализации пациентов с сердечной недостаточностью, однако механизм развития данной патогенетической цепочки до сих пор остается невыясненным. Для изучения механизмов кардиопротекции было проведено исследование с крысами, страдающими инфарктом миокарда. Поддержание оптимального рН и уровня натрия обеспечивается за счет мембранного насоса – NaН-обменника (NHE), обеспечивающего перенос ионов натрия в клетку, а водорода – из клетки. Данный переносчик преимущественно располагается в сердечно-сосудистой системе. При развитии некоторых патологических состояний, например СД, активность NHE может значительно повышаться. При активации обменника происходит внутриклеточная натриевая перегрузка кардиомиоцитов и впоследствии приводит к реперфузионным повреждениям миокарда. Применение iSGLT-2 способно угнетать процессы, приводящие к повреждениям миокарда, за счет ингибирования NHE. Для изучения данного эффекта проводилась перевязка левой передней нисходящей коронарной артерии у 56 мышей. Все количество мышей было рандомизировано в группы, получавшие эмпаглифлозин (одна группа в момент эксперимента, вторая – после), метформин и плацебо. Через неделю после операции было выявлено, что выживаемость была достоверно выше в группах мышей, принимавших метформин и эмпаглифлозин. Также у мышей, получавших эмпаглифлозин, не наблюдалось снижения систолической функции левого желудочка. При гистологическом исследовании у исследуемой группы мышей наблюдался меньший по размеру фибринозный постинфарктный очаг и незначительный уровень гипертрофии в очаге, расположенном вблизи зоны инфаркта. Таким образом, можно сделать вывод, что терапия iSGLT-2 значительно уменьшает зону некроза сердечной мышцы и значительно улучшает выживаемость [4–6].
Важно понимать, что сердечная недостаточность является довольно распространенным заболеванием, не только приводящим к снижению продолжительности жизни, но и ухудшающим ее качество. Предположительно, следствием СН может выступать развитие СД 2 типа. Поэтому таким пациентам важно следить за уровнем глюкозы в крови. В настоящее время широкое распространение получили iSGLT. Представители данной группы используются не только в эндокринологии, но и вошли в стандарт лечения ХСН. Несмотря на основные эффекты iSGLT, выясняется механизм влияния на энергетические процессы в миокарде, а также функционирование почек. В 2015 г. было проведено исследование Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (EMPA-REG OUTCOME), участие в котором приняли 7020 чел. с СД2, рандомизированных на эмпаглифлозин или плацебо, со средним периодом наблюдения 3,1 года. Наблюдалось поразительное снижение частоты основных нежелательных сердечно-сосудистых событий (MACE); (ОР 0,86; 95 % ДИ 0,74–0,99), смертности от всех причин (ОР 0,68; 95 % ДИ 0,57–0,82), смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ОР 0,62; 95 % ДИ 0,49–0,77) и госпитализации с СН (ОР 0,65; 95 % ДИ 0,50–0,85) [7–9].
Исследование «Дапаглифлозин и профилактика неблагоприятных исходов при сердечной недостаточности» (DAPA-HF) было первым, в котором проспективно изучались преимущества дапаглифлозина в популяции пациентов с СН со сниженной фракцией выброса с сахарным диабетом или без него. Дапаглифлозин продемонстрировал значительное снижение общей смертности от сердечно-сосудистых заболеваний или обострения СН (определяемой как госпитализация или срочное посещение по поводу СН) (ОР 0,74 [95 % ДИ 0,65–0,85]). У пациентов, получавших дапаглифлозин, также наблюдалось меньше симптомов СН по сравнению с традиционной терапией СН, о чем свидетельствует значительное и клинически значимое улучшение показателей по опроснику Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire [10, 11].
Сердечно-сосудистая система и почки являются связанными системами, поэтому при нарушении функционирования одной из систем возникает нарушение в другой и приводит к развитию кардиоренального синдрома. Примерно 60 % пациентов, помимо СН, страдают ХБП, что, несомненно, увеличивает риск смертности. У пациентов с СД 2 типа вследствие повышения концентрации глюкозы в моче повышается экспрессия SGLT 1 и 2 типа в проксимальных канальцах. Вследствие повышения абсорбции глюкозы возникает электролитный дисбаланс, приводящий к расширению почечных артериол и гиперфильтрации. Важно учитывать, что пациентам с кардиоренальным синдромом не рекомендуется назначать ИАПФ, БРА, АРНИ, так как они повышают риск острого повреждения почек и гиперкалиемии. В исследовании CREDENCE у 4401 пациента была диагностирована хроническая болезнь почек, у 50,4 % также было установлено сердечно-сосудистое заболевание, и у 16 % была исходная СН. Канаглифлозин замедлял прогрессирование заболевания почек (ОР 0,60; 95 % ДИ 0,48–0,76) и снижал риск терминальной стадии заболевания почек (ОР 0,68; 95 % ДИ 0,54–0,86). Риск госпитализации по поводу СН также был снижен на 39 % [12, 13].
Исследование по оценке влияния дапаглифлозина на почечные исходы и сердечно-сосудистую смертность у пациентов с хронической болезнью почек (DAPA-CKD) дает дополнительные подтверждения применению ингибиторов SGLT2 как при диабетической, так и при недиабетической этиологии ХБП. Дапаглифлозин снижал риск ухудшения функции почек или смерти от почечной недостаточности на 44 %, госпитализации по поводу СН или сердечно-сосудистой смерти на 29 % и смертности от всех причин на 31 % (все р < 0,05) [14–16].
Одной из причин смертности у пациентов с СД 2 типа являются злокачественные новообразования. Особенно связь «СД 2 типа – рак предстательной или молочной желез» широко распространена в Японии. Соответственно, Японское диабетическое общество и Японская онкологическая ассоциация выпустили предупреждение относительно повышенного риска развития рака у пациентов с сахарным диабетом. Предполагается, что iSGLT обладают противораковым эффектом. Это было продемонстрировано на экспериментальных моделях с раком молочной и предстательной желез. В исследовании оценивалась экспрессия SGLT2 в клетках рака молочной железы человека, который не экспрессируется в нормальной молочной железе человека. Результаты показали, что ингибитор SGLT2 ипраглифлозин ослабляет пролиферацию клеток рака молочной железы и синтез ДНК. Кроме того, при пероральном приеме ипраглифлозин распределяется в железистых тканях в аналогичных или более высоких концентрациях по сравнению с сывороткой. Хотя рост также подавлялся при более низкой дозе ипраглифлозина. Ипраглифлозин в высокой дозе, 50–100 мкм, снижал синтез ДНК. Эти данные свидетельствуют о том, что ипраглифлозин ослабляет пролиферацию клеток рака молочной железы не только за счет ингибирования синтеза ДНК, но и других механизмов, таких как гибель клеток, включая апоптоз. Также было установлено, что ипраглифлозин подавляет поглощение натрия через SGLT2 и индуцирует гиперполяризацию мембраны клеток MCF-7 [17–19].
Миокардит – это воспалительное сердечно-сосудистое заболевание, которое способствует развитию дилатационной кардиомиопатии (ДКМ) и сердечной недостаточности. Установлено, что канаглифлозин оказывает противовоспалительное и кардиопротекторное действие при сердечной недостаточности, помимо развития гипогликемического эффекта. Проводилось исследование с участием самцов мышей BALB/c (возраст 6–8 недель, вес 19 ± 1 г). Мышей иммунизировали подкожно (200 мкг на мышь) пептидом MyHC-α, эмульгированного 1:1 с полным адъювантом Freund’s на 0 и 7-й дни. Все животные были случайным образом разделены на три группы (n = 5 на группу): контрольную группу (мышам вводили внутрижелудочно только физиологический раствор (150 мкл/сут на мышь)) группу EAM (мышам вводили подкожно MyHC-α и вводили внутрижелудочно физиологический раствор (150 мкл/сут на мышь)); группу CANA (мышам вводили подкожно MyHC-α и внутрижелудочно с канаглифлозином (30 мг/кг/сут, разведенным в 150 мкл физиологического раствора)). Мышам вводили физиологический раствор или канаглифлозин в течение 21 дня подряд. На 21-й день всех животных взвешивали, подвергали эвтаназии и проводили гистологическое исследование сердца и селезенки. У мышей в группах EAM и CANA проявлялись такие симптомы, как усталость, изменение оттенка шерсти, нечувствительность к стимуляции или раздражительность, начиная с 5-го дня после подкожной иммунизации пептидом MyHC-α, в то время как в контрольной группе данной симптоматики не наблюдалось. Мыши в группе EAM были слабее по сравнению с таковыми в группе CANA. Канаглифлозин вызывал снижение уровня глюкозы в крови, при этом не имел статистической разницы по сравнению с контрольной группой и группой EAM (все P > 0,05). Соотношение массы сердца к массе тела (HW/BW), уровни cTnT в сыворотке крови и патологические показатели срезов сердца, которые обычно ассоциируются с тяжестью миокардита, были значительно увеличены в группе EAM по сравнению с контрольной группой (все Р < 0,05), при этом показатели оценки тяжести повреждения сердца были ниже в группе CANA (все P < 0,05). Исходя из этих результатов, можно предполагать, что лечение канаглифлозином может облегчить тяжесть воспаления сердца при EAM. Эхокардиографию использовали для оценки сердечной функции мышей в разных группах на 21-й день. Изображения в M-режиме показали, что ФВЛЖ и LVFS были явно снижены в группах EAM и CANA по сравнению с контрольной группой (все P < 0,01), а средние значения LVID были выше в группах EAM и CANA по сравнению с контрольной группой (все P < 0,05). В группе EAM был значительно более высокий процент клеток Th17 селезенки по сравнению с контрольной группой (P < 0,01). Кроме того, доля клеток Th17 в селезенке в группе CANA была ниже, чем в группе EAM (P < 0,05). Процент Th1-клеток селезенки был выше в группе EAM, чем в контрольной группе, в то время как статистическая значимость между этими двумя группами отсутствовала. Примечательно, что процент Th1-клеток селезенки в группе CANA был значительно снижен по сравнению с группой EAM (P < 0,01). IL-17 является репрезентативным маркером клеток Th17. С помощью иммуногистохимического исследования обнаружили, что экспрессия IL-17 в тканях сердца в группах EAM и CANA была намного выше, чем в контрольной группе, тогда как в группе CANA уровень экспрессии IL-17 был заметно ниже по сравнению с группой EAM (P < 0,01) [20–22].
Повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови часто наблюдается у людей с сахарным диабетом 2 типа и часто бывает связано с сердечно-сосудистыми заболеваниями и ХБП. Таким образом, снижение уровня мочевой кислоты в плазме крови рассматривалось как потенциальное лечение, позволяющее остановить растущую распространенность диабетической нефропатии. Однако недавние исследования не смогли продемонстрировать преимущества снижения образования мочевой кислоты в почках с помощью ингибитора ксантиноксидазы – аллопуринола у людей с сахарным диабетом 1 и 2 типа. Тем не менее имеются данные о нефропротективном эффекте за счет снижения концентрации мочевой кислоты iSGLT. Целью исследования было изучение урикозурического эффекта с помощью ингибирования SGLT2 у людей с сахарным диабетом 2 типа и сохраненной функцией почек. В это исследование были включены 54 участника, получавших ингибиторы SGLT2, из которых 44 были участниками исследования RED и 10 – участниками исследования UREX. Участниками были преимущественно мужчины с избыточным весом, хорошо контролируемым сахарным диабетом 2 типа и сохранной функцией почек. Исследование RED проводилось с целью оценки гемодинамических эффектов 12-недельного приема ингибитора SGLT2 дапаглифлозина по сравнению с гликлазидом сульфонилмочевины. Участниками выступили мужчины или женщины в постменопаузе в возрасте от 35 до 75 лет с СД 2 типа с уровнем HbA1c от 7 до 9 % и индексом массы тела > 25 кг/м2. Все участники получали монотерапию метформином в стабильной дозе в течение ≤ 3 месяцев. Участники были рандомизированы на дапаглифлозин в дозе 10 мг в день и гликлазид в дозе 30 мг в день В исследовании UREX изучалось влияние 1-недельной моно- и комбинированной терапии ингибитором URAT1 бензбромароном и ингибитором SGLT2 эмпаглифлозином на уровень мочевой кислоты в плазме и фракционную экскрецию мочевой кислоты (FE-UA). Для изучения роли URAT1 в глюкозурии, индуцированной SGLT2, использовали бензбромарон для ингибирования активности переносчика URAT1. У участников, получавших дапаглифлозин, уровень мочевой кислоты в плазме крови снижался натощак с 5,5±1,1 до 4,6±1,0 мг/дл (P < 0,001), при гиперинсулинемически-эугликемическом состоянии с 5,2±1,1 до 4,2±1,1 мг/дл (P < 0,001), а при гипергликемии – с 5,0±0,9 до 4,2±0,9 мг/дл (P < 0,001). У лиц, получавших гликлазид, уровень мочевой кислоты в плазме значительно повышался натощак с 5,2±0,9 до 5,6±0,9 мг/дл (Р = 0,02) и при гиперинсулинемически-эугликемическом состоянии с 5,0±0,9 до 5,4±0,9 мг/дл (Р = 0,02), тогда как при гипергликемических состояниях он не менялся. Изменение концентрации мочевой кислоты в плазме крови после 12 недель лечения дапаглифлозином и гликлазидом достоверно различалось при лечении натощак, эугликемии и гипергликемии (P < 0,001 для всех). Содержание FE-UA в моче за 24 ч значительно увеличилось после лечения дапаглифлозином с 5,5 %±2,3 % до 8,5 %±2,6 % (P < 0,001); оно увеличилось с 8,2±2,6 до 10,8±4,3 % (P = 0,003) при гиперинсулинемически-эугликемических состояниях, тогда как при гипергликемических состояниях оно не изменилось (с 14,3±3,1 до 13,0±3,3 %; P = 0,16). Изменение концентрации FE-UA после 12 недель лечения достоверно различалось между дапаглифлозином и гликлазидом при любых условиях (P < 0,001). Во время гипергликемии уровень FE-UA снижался при применении дапаглифлозина по сравнению с гликлазидом. После 12 недель лечения дапаглифлозином FE-UA был положительно связан с FE-Gluc (r = 0,44; P < 0,001). Исходно уровень мочевой кислоты в плазме крови составлял 5,3±0,9 мг/дл и снижался на 1,0±0,4 мг/дл при приеме эмпаглифлозина (Р = 0,02), на 3,5±0,4 мг/дл при приеме бензбромарона (Р < 0,001) и на 3,1±0,4 мг/дл при комбинированной терапии эмпаглифлозином и бензбромароном (Р < 0,001). Параллельно уровень FE-UA увеличился с исходных 5,6±2,5 % на 5,0±3,3 % при приеме эмпаглифлозина (Р = 0,04), на 18,8±3,3 % при приеме бензбромарона (Р < 0,001) и на 17,1±3,3 % при их комбинации (Р < 0,001) [23, 24].
Большая часть применения ингибиторов SGLT2 сосредоточена на пациентах с сердечной недостаточностью или сахарным диабетом 2 типа. Учитывая, что пациенты с сахарным диабетом 2 типа и сопутствующим атеросклеротическим поражением сосудов имеют высокий сердечно-сосудистый риск, была проведена оценка влияния применения ингибиторов SGLT2 у таких пациентов. В исследование были включены пациенты в возрасте 65–105 лет с диагнозами как атеросклероза, так и сахарного диабета, зарегистрированными в период с 1 апреля 2016 г. по 31 марта 2020 г. [25].
Для изучения частоты назначений iSGLT было составлено 4 когорты и идентифицировано 139653, 145950, 152313 и 158566 пациентов с диагнозом как сахарного диабета, так и атеросклеротических поражений в когортах 2016/17, 2017/18, 2018/19 и 2019/20 гг. соответственно. В исследовании приняли участие 208303 уникальных пациента со средним возрастом 74,0 (межквартильный диапазон [IQR] 68,0–80,0) лет, из которых 132 196 (63,5 %) были мужчинами. В каждой ежегодной когорте около 94,5 % пациентов имели артериальную гипертензию, 26,8–28,5 % – ХБП, около 21,5 % – сердечную недостаточность, 73,2–74,8 % получали статины и 63,7–66,6 % получали ингибиторы АПФ / БРА исходно. Во всех когортах пациенты, которым назначали ингибитор SGLT2, по сравнению с пациентами, которым не назначали ингибитор SGLT2, были моложе (например, когорта 2019/20: средний возраст 72,0 года [IQR 68,0–76,0 года] против 76,0 года [IQR 71,0–82,0 года]) (p < 0,001 для каждого ежегодного сравнения), имели меньше сопутствующих заболеваний и более низкие показатели оценки риска госпитальной смертности (например, когорта 2019/20: среднее значение 2,94 [стандартное отклонение 4,53] против 5,19 [стандартное отклонение 6,99]) (p < 0,001 для каждого ежегодного сравнения) [26].
Доля пациентов, получавших ингибитор SGLT2 в течение одного года после поступления в когорту, увеличилась примерно в три раза за период исследования, с 7,0 % в 2016/17 г. до 10,9 % в 2017/18 г., 15,1 % в 2018/19 г. и 20,1 % в 2019/20 г. Доля назначений ингибиторов SGLT2 увеличилась с 42,2 % пациентов в 2016/17 г. до 73,1 % пациентов в 2019/20 г. Доля пациентов, получавших статины в течение одного года после включения в когорту, незначительно увеличилась за период исследования, а доля пациентов, получавших ингибитор АПФ/БРА в течение одного года после включения в когорту, незначительно снизилась. В 2016/17 г. количество назначений статинов и ингибиторов АПФ/БРА было примерно в 10 раз больше, чем ингибиторов SGLT2 (р < 0,001), тогда как в 2019/2020 г. количество назначений статинов и ингибиторов АПФ/БРА было примерно в 4 раза больше, чем количество назначений ингибиторов SGLT2 (р < 0,001). Количество назначений эмпаглифлозина увеличилось в 5,1 раза за период исследования, количество назначений дапаглифлозина увеличилось в 3,1 раза, а количество назначений канаглифлозина не увеличилось [27].
Назначение ингибиторов SGLT2 увеличилось во всех подгруппах. У пациентов в возрасте 75 лет и старше, пациентов с ХБП и пациентов с сердечной недостаточностью наблюдался наибольший относительный прирост в 3,8 раза за период исследования. В 2019/20 г. количество назначений ингибиторов SGLT2 среди лиц в возрасте 75 лет и старше по-прежнему было на 54,4 % ниже, чем среди лиц моложе 75 лет (12,9 % против 28,3 %, р < 0,001). Назначение ингибиторов SGLT2 было на 49,7 % выше у мужчин, чем у женщин (22,9 % против 15,3 %, р < 0,001), на 47,3 % выше у лиц без ХБП, чем у лиц с ХБП (22,1 % против 15,0 %, р < 0,001) и на 34,2 % выше у лиц без сердечной недостаточности, чем у лиц с сердечной недостаточностью (21,2 % против 15,8 %, р < 0,001). Частота назначения ингибиторов SGLT2 различалась. Были выявлены гендерные и социально-экономические различия при назначении ингибиторов SGLT2. Мужчины на 42 % чаще, чем женщины, получали ингибитор SGLT2 [28].
Одним из нежелательных эффектов применения ингибиторов SGLT-2 является развитие кетоацидоза. Вследствие снижения концентрации глюкозы в крови происходит компенсаторное повышение уровня глюкагона. Так как углеводное депо не способно покрыть потребность организма в энергии, запускаются процессы липолиза. В большинстве случаев каскад данных реакций приводит к снижению веса у людей и лабораторных животных, за счет снижения объема висцерального и подкожного жира. При распаде жиров синтезируется большая концентрация продуктов распада, в частности ацетил-КоА. Важно подчеркнуть, что состояние эугликемического ацидоза при назначении ISGLT-2 не является частым побочным эффектом, а вероятным состоянием. Эугликемический кетоацидоз возникает лишь при дисбалансе между дозировкой препарата и уровнем инсулина в крови [29].
Заключение
Ингибиторы натрий-глюкозного транспортера являются уникальными препаратами и обладают различными положительными эффектами. Применение таких препаратов у лиц с СД 2 типа и различными сопутствующими патологическими состояниями влияет на высокий уровень приверженности к лечению и, как следствие, увеличению продолжения и качества жизни, что является важным аспектом лечения. Также препараты данной группы являются вполне безопасными, так как практически не вызывают нежелательных реакций.