science-review.ru
Введение
Термином «гиперкальциемия» принято характеризовать содержание кальция в сыворотке более чем на 2 стандартных отклонения выше нормального среднего значения, определенного в референс-лаборатории [1]. Кальций в крови транспортируется частично в связанном с белками плазмы (около 45 %), особенно с альбумином, частично в связанном с небольшими анионами, такими как фосфат и цитрат (около 10 %), и частично в свободном или ионизированном состоянии (около 45 %). Только ионизированный кальций метаболически активен, то есть подлежит транспортировке в клетки и способен активировать клеточные процессы. Концентрация общего кальция в нормальной сыворотке обычно колеблется от 8,5 до 10,5 мг/дл (от 2,12 до 2,62 мМ), а уровни выше этого значения считаются соответствующими гиперкальциемии. Нормальный диапазон ионизированного кальция обычно составляет 4,65–5,25 мг/дл (1,16–1,31 мМ).
Гиперкальциемия – одно из наиболее часто возникающих метаболических расстройств, ассоциированных с опухолевым процессом [2]. Канцер-ассоциированная гиперкальциемия включает гуморальную гиперкальциемию злокачественных новообразований (ГГЗН), опосредованную циркулирующими факторами, продуцируемыми опухолью, которые нарушают гомеостаз кальция в костях, почках и кишечнике, и гиперкальциемию, возникающую в результате развития первичных опухолей костей или метастазов с локальной остеолитической резорбцией кости.
Авторы полагают целесообразным предпослать несколько уточнений, касающихся используемого в тексте названия синдрома ГГЗН. В научной литературе существуют несколько названий синдрома гиперкальциемии. В проанализированных авторами публикациях чаще всего этот синдром называется «гиперкальциемия, ассоциированная со злокачественными новообразованиями», «гиперкальциемия, ассоциированная с паратиреоидным гормон-родственным протеином (ПТГрП)», «гиперкальциемия злокачественных опухолей», «связанная с раком гиперкальциемия», «канцер-ассоциированная гиперкальциемия», а также «синдром злокачественной гиперкальциемии», которые определяют сущность этого симптомокомплекса, но не являются синонимами, поскольку не отражают механизм его формирования. В англоязычной литературе для наименования гуморальной гиперкальциемии злокачественных новообразований, которая является основным вариантом канцер-ассоциированной гиперкальциемии, наиболее часто используется аббревиатура «HHM» (Humoral Hypercalcemia of Malignancy). В тексте данной статьи использована русскоязычная аббревиатура ГГЗН. ГГЗН вызывается секрецией факторов, образующихся в раковых клетках, которые нарушают гомеостаз кальция в костях, почках и кишечнике. Необходимо упомянуть, что метастатические костные опухоли выделяют факторы и в том числе ПТГрП, которые могут вызывать как местную остеолитическую резорбцию кости, так и системную ГГЗН. Метастатические поражения костей могут также повышать содержание кальция в сыворотке за счет гуморальных механизмов [3].
Цель исследования – проанализировать и обобщить сведения литературы о патогенезе гуморальной гиперкальциемии злокачественных новообразований, клинических проявлениях данного паранеопластического синдрома, его диагностике и существующих технологиях лечения и сообщить специалистам о последних достижениях в этой области.
Материалы и методы исследования
Проведен поиск информации по теме обзора в отечественной и зарубежной литературе в интернет-базах данных Medline/PubMed, РИНЦ/Elibrary, КиберЛенинка, Google Scholar. В анализ включались журнальные статьи, обзоры литературы, оригинальные исследования, клинические случаи. Не рассматривались материалы из сборников конференций, авторефераты, диссертации, учебники, учебные пособия. Поскольку публикации результатов исследований гуморальной гиперкальциемии злокачественных новообразований немногочисленны, глубина поиска соответствующих литературных источников включала весь период изучения проблемы. Условия поиска включали различные комбинации ключевых слов: гуморальная гиперкальциемия, остеолитическая гиперкальциемия, паратгормон-родственный протеин, злокачественные новообразования, канцер-ассоциированная гиперкальциемия, диагностика, лечение гиперкальциемии. Затем все статьи, которые соответствовали теме обзора, были тщательно отобраны и проанализированы.
Результаты исследования и их обсуждение
Связь между раком и гиперкальциемией была впервые отмечена почти 100 лет тому назад и, как полагали, возникала исключительно из-за остеолиза, вызванного злокачественными клетками [4]. Однако в 1936 г. задокументировали возникновение гиперкальциемии и гипофосфатемии у пациента с бронхогенной карциномой, у которого не было метастазов в кости и явной дисфункции паращитовидных желез [5]. В 1941 г. американский эндокринолог Фуллер Олбрайт сообщил о наблюдении гиперкальциемии у мужчины с литическим поражением его правой подвздошной кости, которое было метастатическим из почечно-клеточной карциномы. Гиперкальциемия разрешилась после облучения этого единственного костного метастаза. Поскольку лизис кости высвобождает кальций, Ф. Олбрайт предположил, что опухоль вырабатывает паратиреоидный гормон (ПТГ), и использовал термин «эктопический ПТГ-синдром», а также выдвинул гипотезу о том, что у онкологических больных эктопически продуцируемый опухолевой тканью ПТГ участвует в формировании синдрома злокачественной гиперкальциемии, поскольку этот гормон играет важную роль в регуляции гомеостаза кальция в организме [6]. Гипотеза Ф. Олбрайт была логична с функциональной точки зрения, но не подтвердилась клинически [7]. С улучшением радиоиммуноанализа на ПТГ в 1970-х гг. возникли сомнения относительно того, что ПТГ является причиной этого синдрома. Термин «гуморальная гиперкальциемия злокачественных новообразований» был впервые использован в 1979 г. Мартином и Аткинсом к пациентам, у которых наблюдалась повышенная почечная продукция циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) с низкими или неопределяемыми уровнями ПТГ в плазме [8].
Результатом многолетней интенсивной работы, направленной на идентификацию причины синдрома ГГЗН, стало открытие ПТГрП. Почти одновременно независимыми группами ученых был обнаружен и выделен из ткани различных злокачественных опухолей неизвестный ранее белок [9–11]. Сходство этого белка по биологической активности и структуре с ПТГ определило его ныне существующее название – паратиреоидный гормон-родственный белок (Parathyroid Hormone-Related Protein).
В дальнейших исследованиях было отмечено широкое распространение этого белка в различных нормальных и онкотрансформированных тканях, описаны многочисленные виды его биологической активности, эндокринный, паракринный и интракринный механизмы действия в физиологических и патологических реакциях [12, 13]. Избыточная продукция опухолью и высвобождение в циркулирующую кровь ПТГрП стимулирует резорбцию кости и реабсорбцию почечного кальция, и таким образом была выяснена роль этого протеина в развитии ГГЗН [14]. ПТГрП был признан медиатором синдрома ГГЗН в широком спектре солидных и гематологических злокачественных новообразований.
Гиперкальциемия, связанная со злокачественными новообразованиями, является второй по частоте причиной гиперкальциемии после гиперпаратиреоза среди взрослого населения [15]. Сообщается, что примерно у 10–30 % больных раком развивается канцер-ассоциированная гиперкальциемия [14, 16]. ГГЗН, вызванная ПТГрП, по данным литературы, составляет большинство случаев (80 %); остеолитические метастазы являются причиной еще 20 % случаев, а избыток 1,25-дигидрокси (1,25-ОН) витамина D, по некоторым оценкам, индуцирует менее 1 % случаев гиперкальциемии злокачественных новообразований [17, 18]. Упомянутые оценки распространенности часто цитировались в литературе после статьи, опубликованной в 2005 г. [14]. В более позднем исследовании ПТГрП ассоциировался только с 38 % случаев ГГЗН [19]. Продемонстрирован широкий спектр опухолей, продуцирующих ПТГрП, который участвует в развитии ГГЗН. Более 50 % всех случаев ГГЗН связаны с раком легких, раком груди и множественной миеломой [20]. Самая высокая распространенность наблюдается у пациентов с миеломой, но они составляют всего 10 % популяции ГГЗН [20]. Медиана выживаемости пациентов с ГГЗН была 52 дня для злокачественных опухолей солидных органов, 362 дня для гематологических злокачественных опухолей. Причина смерти в 93 % случаев была напрямую связана с ПТГрП-индуцированным заболеванием [21].
ГГЗН является наиболее частым опасным для жизни нарушением обмена веществ у пациентов с раком на поздних стадиях заболевания [18]. Гиперкальциемия, вызванная гуморальной секрецией ПТГрП, может быть летальной, если она вызвана злокачественным новообразованием, поскольку секрецию опухолью невозможно эффективно остановить [21]. Показано, что после диагностирования ГГЗН выживаемость увеличилась у тех пациентов, у которых нормализовался кальций и которые впоследствии могли получать химиотерапию [22]. Тем не менее их исследование подтвердило, что для пациентов, у которых развивается ГГЗН, прогноз остается неблагоприятным. Считается, что ранняя диагностика и лечение, снижающие уровень кальция в крови, могут повысить качество жизни, снизить заболеваемость и дать время для проведения таргетной терапии рака [18].
Синдром злокачественной гиперкальциемии был первым идентифицированным паранеопластическим синдромом, ассоциированным с ПТГрП у пациентов с онкозаболеваниями. При этом синдроме различные виды рака, в основном при отсутствии метастазов в скелете, продуцируют ПТГрП, который может вызывать ряд биохимических аномалий, включая гиперкальциемию, гипофосфатемию и повышенную экскрецию цАМФ с мочой.
Клинические проявления гиперкальциемии злокачественных новообразований
Уровень кальция в крови, а также время развития гиперкальциемии определяют выраженность симптоматики. Легкая гиперкальциемия, как правило, протекает бессимптомно. Умеренная гиперкальциемия ассоциирована с развитием мочекаменной болезни, остеопенией, мышечной слабостью, запорами, кальцификацией стенок сосудов, депрессией и когнитивными расстройствами [23, 24]. Клинические проявления, свойственные умеренной гиперкальциемии, сменяются симптомами тяжелой гиперкальциемии: развиваются нервно-мышечные симптомы, включая слабость скелетных мышц, спутанность сознания, делирий, психоз и ступор.
Симптомы гиперкальциемии появляются при концентрации кальция в крови выше 3 ммоль/л. Ранние признаки гиперкальциемии могут проявляться утомляемостью, депрессией, отсутствием аппетита. Тяжесть заболевания часто коррелирует с величиной гиперкальциемии, скоростью повышения уровня кальция и общим состоянием здоровья пациента. В зависимости от тяжести гиперкальциемии у пациентов могут быть клинические симптомы, связанные с неврологическими, психиатрическими, желудочно-кишечными, сердечно-сосудистыми и почечными нарушениями [16, 25]. Клинические проявления со стороны сердечно-сосудистой системы обусловлены токсическим поражением миокарда на фоне одновременно наступающей гипокалиемии, что приводит к повышению возбудимости миокарда, нарушению функции проводимости, развитию аритмии и желудочковой тахикардии [23, 25, 26]. Почечные проявления ГГЗН включают полиурию, полидипсию, почечную недостаточность, вторичную почечнокаменную болезнь. Без проведения лечения гиперкальциемия и гиперкальциурия могут вызвать нефрокальциноз, нефрогенный несахарный диабет [25–27]. Клинические проявления, связанные с неврологической и опорно-двигательной системами, более выражены при умеренных и тяжелых уровнях гиперкальциемии и включают тревогу, депрессию, когнитивную дисфункцию, летаргию, слабость, утомляемость, гипорефлексию, нечеткость зрения, спутанность сознания, ступор и в наиболее тяжелых случаях кому. Клинические проявления, связанные с мышечной системой, включают тремор, судороги, мышечную слабость, снижение моторики гладких мышц желудочно-кишечного тракта.
Диагностика синдрома гуморальной гиперкальциемии злокачественных новообразований
Гиперкальциемия классифицируется в соответствии с уровнем общего кальция в сыворотке [14]: легкая гиперкальциемия определяется при уровнях от 10,5 до 11,9 мг/дл (2,6–2,9 ммоль/л), умеренная – от 12 до 13,9 мг/дл (3,0–3,4 ммоль/л) и тяжелая – при скорректированном уровне кальция в сыворотке выше 14 мг/дл (3,5 ммоль/л) [14, 16, 20]. Симптомы обычно определяются как уровнем сывороточного кальция, так и скоростью его изменения. Легкая гиперкальциемия может протекать бессимптомно или быть связана с неспецифическими симптомами. Напротив, тяжелая, быстро прогрессирующая гиперкальциемия может быть связана со значительным истощением объема и острой почечной недостаточностью, а также с драматическими нейрокогнитивными симптомами, варьирующимися от изменения психического статуса до комы.
При подозрении на ГГЗН необходимо провести соответствующий скрининг на злокачественные новообразования, включая визуализацию скелета для выявления метастазов. Четкой специфичности клинико-лабораторных проявлений синдрома ГГЗН при определенных видах опухолей не существует. Лабораторные исследования должны основываться на результатах тщательного анамнеза и подробного физикального обследования, должны быть ориентированы на оценку степени изменения гомеостаза кальция, на установление основного диагноза и определение его значимости. Лабораторный скрининг может включать полный анализ крови, определение уровней общего и ионизированного кальция в сыворотке, паратиреоидного гормона, 25 (OH) D, 1,25 (OH) 2 D, фосфора, креатинина сыворотки и расчет предполагаемой скорости клубочковой фильтрации, общий анализ мочи и исследование суточной мочи на содержание кальция и креатинина [28]. Быстрое и значительное повышение уровня кальция в крови, которое может наблюдаться при ГГЗН или при раке паращитовидной железы, увеличивает риск возникновения ургентного состояния, гиперкальциемического криза, нередко приводящего к летальному исходу. Поэтому каждому пациенту с гиперкальциемией необходимо проведение диагностического исследования уровня кальция крови для того, чтобы своевременно назначить адекватное лечение и нормализовать уровень кальция в крови [29]. Недостаточная настороженность врачей в отношении развития гиперкальциемии приводит к тому, что мониторинг электролитного статуса у онкологических больных осуществляется редко и бессистемно [30]. Следует отметить, что гиперкальциемия часто диагностируется несвоевременно или не устанавливается вообще, так как клиницисты склонны трактовать многие симптомы как проявления прогрессирования онкологического заболевания [31].
Диагноз ГГЗН подтверждается либо повышенным уровнем ПТГрП, либо признаками метастазов в кости в соответствующих клинических условиях. У пациентов с ГГЗН типичные результаты лабораторных исследований включают в себя повышенный уровень кальция, низкий уровень ПТГ, часто высокий уровень ПТГрП и подавление уровня 1,25 дигидроксивитамина D3 в сыворотке [32]. Наиболее точный диагноз гиперкальциемии злокачественности должен включать исключение первичного гиперпаратиреоза. Благодаря усовершенствованной технологии анализы ПТГ теперь стандартизированы, имеют контрольные диапазоны, которые максимизируют чувствительность и специфичность для подтверждения первичного гиперпаратиреоза. Напротив, тестирование ПТГрП находится на ранних стадиях и требует дополнительных исследований и разработок для достижения аналогичного уровня клинической полезности и стандартизации.
Лечение синдрома гиперкальциемии злокачественных новообразований
ГГЗН до настоящего времени представляет собой терапевтическую «головоломку». На протяжении десятилетий эта форма гиперкальциемии не поддавалась традиционным методам лечения, поскольку она реагировала на проводимую терапию только временно. Лечение основного злокачественного новообразования всегда является главной целью терапии. Однако дополнительные методы лечения, особенно при умеренной и тяжелой гиперкальциемии, необходимы при одновременной терапии основного злокачественного новообразования. Не существует единого руководства по ведению пациентов с ГГЗН, но наиболее используемый подход включает прекращение приема любых лекарств, которые могут способствовать гиперкальциемии [33]. Тяжесть гиперкальциемии и связанные с ней симптомы также будут определять время и тип терапии.
Крайне важно, чтобы врачи понимали патофизиологию ГГЗН, чтобы можно было выбрать правильное лечение. Была найдена работа, где авторы проанализировали качество и результаты лечения гиперкальциемии злокачественных новообразований у 4874 пациентов с гиперкальциемией злокачественных новообразований. При этом уровень внутрибольничной смертности составил 6,8 %. Были получены данные, что 40,4 % пациентов получали памидронат, а 28,7 % – золедроновую кислоту, кальцитонин использовался у 27,4 %, в то время как глюкокортикоиды назначались 26,9 % пациентов во время госпитализации. Данное исследование показало, что многие госпитализированные пациенты с ГГЗН не получали надлежащего лечения: почти 33 % пациентов не получали лечения бисфосфонатами, которые считаются терапией первой линии [34]. В настоящее время ни один из методов лечения не продемонстрировал влияния на смертность и поэтому рассматривается только как средство стабилизации пациента до тех пор, пока не будет вылечено основное онкозаболевание. Всем пациентам с ГГЗН необходимо как можно скорее обеспечить консультацию онколога, чтобы они могли получить лечение от вызвавшего их злокачественного новообразования и повысить свои шансы на выживание [26].
Оптимальный подход включает лечение основной причины – опухоли. Примеры эффективности такой тактики представлены в литературе. Так, по данным авторов одной из работ, у пациента с паранеопластическим синдромом злокачественной гиперкальциемии, связанной с уротелиальной карциномой мочевого пузыря, которая не поддавалась медикаментозному лечению, после резекции опухоли с помощью радикальной цистэктомии гиперкальциемия полностью исчезла [35]. К сожалению, поскольку такой подход часто не может быть реализован с необходимой скоростью, когда пациент сталкивается с опасной для жизни гиперкальциемией, терапия также должна быть направлена против механизмов, ответственных за гиперкальциемию. Лечение ГГЗН направлено на снижение концентрации кальция в сыворотке за счет ингибирования резорбции костей, увеличения экскреции кальция с мочой и, в меньшей степени, за счет уменьшения всасывания кальция в кишечнике. Неотложность и агрессивность лечения зависят как от уровня кальция в сыворотке, так и, что важно, от проявления симптомов. Симптоматология, в свою очередь, зависит как от абсолютной концентрации кальция в сыворотке, так и от скорости повышения уровня кальция в сыворотке [14].
Первая линия терапии ГГЗН включает интенсивную гидратацию организма за счет введения физиологического раствора, что повышает скорость клубочковой фильтрации и ингибирует реабсорбцию кальция почками. Активная регидратация, с использованием 0,9 % раствора хлорида натрия, должна быть начата сразу после подтверждения гиперкальциемии с помощью лабораторных показателей. Парентеральное введение жидкости представляет собой самый ранний метод лечения из-за быстроты терапевтического эффекта, иногда с добавлением фуросемида. Петлевые диуретики назначаются только после адекватной внутривенной гидратации. Однако было показано, что петлевые диуретики несут высокий риск дальнейшего электролитного дисбаланса [36]. В настоящее время не существует исследований, сравнивающих различные типы инфузионных препаратов у пациентов с гиперкальциемией, но наиболее правильным является назначение 0,9 % NaCl, поскольку он содержит больше натрия, чем сбалансированные растворы. Важно подчеркнуть, что тип вводимой жидкости всегда должен быть индивидуально подобран в соответствии с электролитами крови, а также с нарушениями кислотно-основного состояния [29]. Пациентов следует периодически обследовать на наличие признаков перегрузки жидкостью и снижать скорость внутривенной гидратации у пациентов с сопутствующими заболеваниями сердца и почек.
Влияние на ремоделирование кости посредством остеомодифицирующей терапии. Бисфосфонаты (БФ) стали стандартом лечения гиперкальциемии, связанной с раком, с момента утверждения этидроната для лечения злокачественной гиперкальциемии, обеспечивая эффективное и устойчивое снижение уровня кальция в сыворотке [14]. БФ являются препаратами первой линии терапии, а также основой долгосрочной терапии. Ускоренная резорбция кости является важным фактором в патогенезе гиперкальциемии, и БФ являются препаратом выбора для ингибирования резорбции кости. Всасывание БФ при пероральном приеме чрезвычайно низкое (1–2 %), поэтому в клинических условиях обычно используется внутривенное введение. Золедроновая кислота и памидронат – два БФ, которые в настоящее время одобрены для лечения канцер-ассоциированной гиперкальциемии. В многоцентровом двойном слепом исследовании было показано превосходство золедроната, который вводился в виде однократной 5-минутной инфузии 4 мг (в качестве начального лечения) или 8 мг (для рецидивирующей или рефрактерной гиперкальциемии), по сравнению с памидронатом, который вводили в виде однократной 2-часовой инфузии в дозе 90 мг. Было обнаружено, что золедронат и памидронат в указанных выше дозах снижают концентрацию кальция в сыворотке до 2,7 ммоль/л или ниже у 88 % и 70 % пациентов соответственно. Золедронат также имел более продолжительный эффект, чем памидронат (30 дней против 17 дней соответственно). БФ следует с осторожностью использовать у пациентов с хронической почечной недостаточностью. Дозу следует снизить, а скорость инфузии замедлить. Например, если у пациента ХБП 4 стадии, золедронат можно назначать в дозе 2 мг (вместо стандартной дозы 4 мг) в течение 2 ч (вместо стандартных 15 мин) [36].
БФ относятся к наиболее изученным и безопасным антирезорбтивным препаратам. Тем не менее они подвержены определенным побочным эффектам и ограничениям. О лихорадке и боли в костях во время инфузии сообщалось примерно у 15 % пациентов. Редкий, но серьезный побочный эффект от приема БФ – остеонекроз челюсти встречается у 1 % пролеченных пациентов. Степень остеонекротического поражения челюстной кости более выражена при внутривенном введении БФ по сравнению с оральным приемом препаратов [37].
ГГЗН, резистентную к терапии БФ, можно лечить деносумабом, представляющим собой человеческое моноклональное антитело, которое связывает RANKL и предотвращает его связывание с RANK на остеокластах, подавляя их образование, функцию и выживание, тем самым уменьшая резорбцию кости [38, 39]. В настоящее время деносумаб одобрен в дозе 120 мг каждые 4 недели для пациентов с метастазами солидных опухолей в кости и, при необходимости, повторять через 1, 2 и 4 недели, а затем ежемесячно, для поддержания желаемого уровня кальция. В отличие от БФ деносумаб не выводится почками, поэтому его можно применять у пациентов с тяжелым или хроническим заболеванием почек [26]. Деносумаб предпочтителен при лечении ГГЗН, резистентной к БФ [40]. Его рекомендуют также использовать для терапии гиперкальциемии при отсутствии реакции на золедроновую кислоту.
Кальцитонин, гормон, продуцируемый парафолликулярными С-клетками щитовидной железы, является эффективным антигиперкальциемическим средством, снижающим уровень кальция в сыворотке примерно на 2 мг/дл (0,5 ммоль/л) на срок до 72 ч. Фармакологические дозы кальцитонина снижают концентрацию кальция в сыворотке крови за счет увеличения экскреции кальция почками и, что более важно, за счет уменьшения резорбции кости, подавляя функцию остеокластов [41, 42]. Препараты на основе кальцитонина (миакальцин, фортикал) быстро ингибируют резорбцию кальция из костной ткани и снижают реабсорбцию кальция почками – эффект наступает быстрее, чем при использовании других препаратов, – в течение 12–24 ч, однако редукция кальция небольшая и преходящая, составляет в среднем 0,25 ммоль/л. Кальцитонин (4 международные единицы / кг) следует вводить внутримышечно или подкожно вместе с инфузией изотонической жидкости [43]. Эффект кальцитонина непродолжителен, при этом уровень кальция в сыворотке обычно возвращается к уровню до лечения в течение 24 ч. Если отмечается гипокальциемический ответ, то введение кальцитонина можно повторять каждые 12 ч в общей сложности от 24 до 48 ч. Если ответ неудовлетворительный, доза может быть увеличена до 8 единиц/кг каждые 6–12 ч (общая продолжительность лечения от 24 до 48 ч). Из-за ограниченной продолжительности действия кальцитонин более эффективен у симптоматических пациентов с кальцием > 14 мг/дл (3,5 ммоль/л) в сочетании с гидратацией и БФ или деносумабом у пациентов, резистентных к БФ.
Цинакальцет (сенсипар) представляет собой кальцимиметик, который взаимодействует с рецептором, чувствительным к кальцию, на клетках паращитовидной железы, а также повышает чувствительность рецептора к кальцию во внеклеточной жидкости что приводит к снижению секреции паратиреоидного гормона и сопутствующему снижению уровня кальция в сыворотке [44]. Цинакальцет был успешно использован для лечения гиперкальциемии злокачественных новообразований, вторичной по отношению к карциноме паращитовидной железы [25, 36]. Его можно использовать в дозах от 30 мг 2 раза в день перорально до 90 мг 4 раза в день для лечения тяжелой хронической гиперкальциемии. Показана потенциальная полезность перорального цинакальцета при лечении ГГЗН, индуцированной ПТГрП [45]. Хотя точный механизм этого эффекта неизвестен, он может включать действие цинакальцета на непаратиреоидный кальций-чувствительный рецептор в костях, почках и кишечнике [46]. Цинакальцет может использоваться в качестве дополнительной терапии при ГГЗН успешно и безопасно в течение длительного времени [44].
Кортикостероиды являются препаратами выбора для лечения гиперкальциемии, вызванной избытком экстраренального 1,25 (OH) 2 D, либо индуцированной повышенным уровнем ПТГрП. Глюкокортикоиды снижают всасывание кальция в желудочно-кишечном тракте, а также могут увеличивать выведение кальция с мочой. Стероиды также подавляют резорбцию костной ткани остеокластами, уменьшая продукцию опухолью локально активных цитокинов, ингибирует остеокластическую резорбцию кости, которая происходит под действием этих цитокинов в дополнение к прямому онкогенолитическому эффекту. Глюкокортикоиды могут быть начальной дополнительной терапией для лечения тяжелой гиперкальциемии. Лечение обычно состоит из внутривенного введения гидрокортизона 200–400 мг/день в течение 3–5 дней с последующим пероральным приемом преднизолона 10–20 мг/день в течение дополнительных 7 дней [47].
Диализ или непрерывная заместительная почечная терапия обычно применяется при гиперкальциемии, рефрактерной к другим методам лечения, или у пациентов, имеющих почечную или сердечную недостаточность [48], которые не могут переносить большие объемы инфузии жидкости или терапию БФ [14]. И перитонеальный диализ, и гемодиализ могут быть эффективными для удаления ионизированного кальция из внеклеточной жидкости в течение нескольких часов и таким образом обеспечивать лечение тяжелой гиперкальциемии. Дополнительные категории включают пациентов с тяжелым симптоматическим (например, кома) повышением уровня кальция в сыворотке крови, несмотря на гидратацию и терапию высокими дозами БФ. В таких случаях диализ показан для облегчения симптомов и контроля гиперкальциемии до проведения химиотерапии.
В 2023 г. международная группа экспертов разработала клиническое практическое Руководство Эндокринологического общества по лечению гиперкальциемии злокачественных новообразований у взрослых [49]. Рекомендации группы основаны на имеющихся в настоящее время доказательствах, учитывающих наиболее важные результаты лечения злокачественной гиперкальциемии для пациентов. Данное Руководство может применяться к лечению взрослых пациентов со злокачественной гиперкальциемией в больницах, амбулаторных условиях или хосписах, а также в тех случаях, когда злокачественная гиперкальциемия обусловлена любой из следующих патофизиологических причин: ГГЗН, локальной остеолитической злокачественной гиперкальциемией, гиперкальциемией вследствие множественной миеломы, гиперкальциемией, опосредованной кальцитриолом или гиперкальциемией вследствие рака паращитовидной железы. Группа экспертов определила приоритетность клинических вопросов, связанных с лечением злокачественной гиперкальциемии у взрослых пациентов, в соответствии с которыми были сформулированы рекомендации.
Рекомендации не устанавливают стандарт медицинской помощи. Крайне важно, чтобы врачи понимали патофизиологию гиперкальциемии, чтобы можно было выбрать правильное лечение. Раннее и правильное лечение является ключом к успешным результатам. Тщательный мониторинг клинического ответа жизненно важен для всех пациентов во время и после лечения ГГЗН. Опытные врачи должны гарантировать прекращение приема любых добавок кальция, в том числе в форме заместительной пероральной терапии или парентерального питания. Также важно прекратить прием добавок витамина D, кальцитриола, лития, тиазидных диуретиков и любых других лекарств, которые могут независимо способствовать гиперкальциемии [36]. Наконец, необходимо понимать, что все обсуждаемые здесь варианты лечения на самом деле предназначены только для стабилизации состояния пациента до тех пор, пока онколог не сможет надлежащим образом вылечить лежащее в основе паранеопластического синдрома злокачественное новообразование, поскольку это единственное истинное лекарство от гуморальной гиперкальциемия злокачественных новообразований [50].
Заключение
Вышеприведенная информация позволяет констатировать, что гиперкальциемия, ассоциированная со злокачественными новообразованиями, является сложным состоянием и имеет значительные клинические последствия. История паратгормон-родственного протеина является примером трансляционных исследований, которые были впервые инициированы клинически значимой проблемой гиперкальциемии, наблюдавшейся у онкологических больных. Нерешенность проблемы стимулировала последующие фундаментальные, биомедицинские, доклинические и клинические научные исследования и разработки, результаты которых в настоящее время возвращаются в клинику в форме новых знаний и медицинских технологий. Научные достижения, связанные с исследованиями ГГЗН, становятся предметом практических разработок в области медицины. В настоящее время не существует единого руководства для лечения больных с ГГЗН. Текущие стратегии лечения направлены на устранение основных причин, снижение уровня сывороточного кальция и облегчение симптомов. Гиперкальциемия, связанная со злокачественными новообразованиями, наиболее результативно лечится междисциплинарной командой, состоящей из онколога, терапевта, эндокринолога и хирурга. Злокачественные новообразования остаются наиболее частой причиной гиперкальциемии у госпитализированных пациентов. Хотя в большинстве случаев лечение ведется амбулаторно, тяжелая гиперкальциемия требует стационарного лечения. Исход зависит от стадии первичного злокачественного новообразования и тяжести гиперкальциемии. Наконец, необходимо понимать, что все обсуждаемые выше варианты лечения на самом деле предназначены только для стабилизации состояния пациента до тех пор, пока онколог не сможет надлежащим образом вылечить лежащее в основе паранеопластического синдрома злокачественное новообразование, поскольку это единственное истинное лекарство от ГГЗН. Выяснение механизмов, специфичных для опухолей, выявление новых терапевтических целей и разработка персонализированных подходов могут повысить эффективность лечения онкологических больных с гиперкальциемией.