science-review.ru
Введение
Многие десятилетия мировая медицина борется с аутоаллергическими реакциями организма, инфекциями и онкологическими заболеваниями, которые занимают одну из лидирующих позиций в причинах смертности населения. Между тем благодаря техническому прогрессу были разработаны препараты, способные значительно повысить качество жизни пациентов с вышеперечисленными заболеваниями. Этими препаратами являются моноклональные антитела (МАТ). В связи с селективностью и эффективностью их действия они значительно охватили фармацевтический рынок, а сумма их продаж только за 2018 г. превысила более 121,8 млрд долл. При этом биотехнологическая промышленность не стоит на месте, и до настоящего времени производится разработка этой группы веществ. Так, согласно статистическим данным, только за 2019 г. во всем мире было зарегистрировано 130 торговых наименований данного рода препаратов.
Цель исследования – изучить особенности применения моноклональных антител при лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта с целью сравнительного анализа для выявления сходств и различий между ними.
Материалы и методы исследования
Были проанализированы современные научные публикации по исследуемой тематике на глубину до 10 лет с использованием базы знаний PubMed.
Результаты исследования и их обсуждение
Моноклональные антитела относятся к новой группе лекарственных веществ. Они являются отдельной категорией антител, вырабатывающихся клетками иммунной системы и относящихся к одному определенному клону [1]. Их высокая востребованность на мировом рынке связана с наивысшей специфичностью, технологичностью и стандартностью получения. Уникальность данного рода веществ заключается в возможности их синтеза к любому антигену, что легло в основу создания лекарственных средств. Их история связана с борьбой против дифтерии и появлением в 1990-х гг. дифтерийного анатоксина, с которого началось изучение строения антител и их механизмов взаимодействия с антигенами. Так, первым типом моноклональных антител стали препараты для лечения миеломной болезни, имевшей ранее 100 % летальный исход и инвалидизацию пациентов [2].
Согласно статистическому отчету Индийского сайта «Отчет по отраслевой промышленности» на 2023 г., в период с 2022 по 2027 г. зарегистрируют около 8,5 % моноклональных антител. При этом на период с 2022 по 2023 г. уже зарегистрировано и представлено около 30 препаратов, и еще 300 лекарственных веществ находятся на стадии клинических испытаний, что свидетельствует о достаточно высоком темпе развития и необходимости на фармацевтическом рынке. Среди препаратов наиболее часто используемым является Адалимумаб, продажи которого составили 19,269 млрд долл. На второй строке Пемпролизумаб, оборот которого – 11,084 млрд долл., третью позицию занимают Инфликсимаб, Устекинумаб, Бевацизумаб, годовой оборот которых превышает 6 млрд долл. [3]. В связи с чем можно сделать вывод о достаточной востребованности данной группы веществ, что может быть связано с широким спектром их применения.
Так, на 2023 г. моноклональные антитела нашли широкое применение в молекулярной биологии, где используются для создания новых биохимических соединений, направленных на подавление патогенных антигенов; в биохимической отрасли для создания новых моноклональных антител для борьбы с патогенными микроорганизмами, вирусами и инфекциями, и для их диагностики; в медицине основное их действие проявляется в лечении онкологических, аутоиммунных и генетических заболеваний и в поддерживающей терапии для лечения вируса иммунодефицита человека, сахарного диабета и псориаза [4]. Таким образом, данные препараты широко применяются в лечении болезней, где главенствующим звеном являются иммунные нарушения. Основными мишенями их действия послужили TNF-α (задействован в системных аутоиммунных заболеваниях), противовоспалительные цитокины (участвуют в аллергических и аутоиммунных реакциях), белок CD-20 (находится на поверхности В-лимфоцитов, при патологических состояниях, связанных с В-клеточной лимфопролиферативной патологией), EGF (его содержание повышается при раковых заболеваниях), HEP2 (увеличение его экспрессии наблюдается при онкологических заболеваниях молочных желез). Механизм их действия в основном основан на воздействии изменения клеточных сигналов через рецепторы мембраны клетки, на комплемент-зависимую цитотоксичность через активацию клеточного иммунитета при связывании антитела с антигеном на мембране клетки, на увеличение цитотоксичности самих иммунных клеток через их стимулирование и на развитие адаптивного иммунитета с помощью представления ему злокачественных клеток и для последующей инактивации.
Свое применение МАТ также нашли в диагностических манипуляциях. В связи с чем механизм действия моноклональных антител при их связывании с антигеном на поверхности мембраны клетки используется для диагностики H. Pylori, индуцирующей гастриты, язвенные болезни и аденокарциномы желудка. В данном случае используется МАТ гибридома В-10 и с последующей постановкой блоттограммы антигенных фракций. Согласно данным исследованиями Ростовского НИИ противочумного института, вышеописанный способ диагностики хеликобактериозов наиболее действенен по отношению в определении микроорганизмов, чем классические методы его исследования, и возможен для определения различных их форм [4].
Метод развития адаптивного иммунитета в основном используется при борьбе с онкологическими заболеваниями. Его суть заключается в том, что в организме человека существуют иммунологические контрольные мишени, или точки, которые отвечают за активацию иммунного ответа, модулируют его и не дают активизироваться аутоиммунным реакциям. При этом в норме рецепторы экспрессируются на поверхностях Т-клеток, вследствие чего ослабляется Т-клеточный ответ и происходит формирование обратной отрицательной связи, в то же время при патологии опухоли используют данную систему защиты и экспрессируют на поверхность своих клеток лиганды контрольных точек иммунитета, что усложняет работу защитных механизмов организма. В связи с этим были придуманы моноклональные антитела, блокирующие лиганды на поверхности опухолевых клеток и ингибирующие Т-клеточную ко-стимуляцию, из-за чего возникает клеточный ответ. Вследствие чего возникает адаптивный иммунитет с его активацией Т-клеточного иммунитета без прямого воздействия на опухолевые клетки. Данными препаратами являются иммуноконтролеры. Благодаря воздействию на лиганды и строгой специфичности данные моноклональные антитела способны вызывать стойкую ремиссию и эффективны при лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта.
Схожий механизм работы посредством изменения клеточных сигналов представлен при действии МКА для лечения язвенного колита, вызванного Clostridium difficile, и болезни Крона. В России применяются два зарегистрированных моноклональных препарата, Инфликсимаб и Голимумаб, действующие на ФНО-α, который задействован в системных аутоиммунных заболеваниях и играет ключевую роль в развитии воспалительных реакций. Данные препараты образуют комплекс «антитело – цитокин» и угнетают его функции, что способствует снижению воспалительных реакций и уменьшению язвенного дефекта. Инфликсимаб представляет собой химерное соединение с моноклональными мышиными антителами против ФНО-α, осажденными на человеческий иммуноглобулин класса G [5]. Такой тип строения может существенно повлиять на развитие аллергических реакций и тем самым снизить эффективность действия. Помимо связывания и блокирования ФНО-α, он действует на Тх1-цитокинов и активирует апоптоз, что способствует восстановлению кишечного барьера. В свою очередь, Голимумаб является полностью гуманизированным моноклональным антителом для ингибирования ФНО-α как растворимой, так и осажденной формы [6]. По сравнению с другими препаратами этой группы он обладает наибольшей аффинностью к фактору некроза опухоли и превосходит на 2,4 % Инфликсимаб и на 7,1 % Адалимумаб, вследствие чего снижается уровень иммуногенности и процент развития побочных эффектов со стороны инфузионных реакций соответственно уменьшается. В отличие от Инфликсимаба он вводится не только внутривенно, но и подкожно, благодаря чему наиболее удобен при применении. При этом эти группы препаратов хотя и имеют направленное действие и могут остановить заболевание данного рода, которое раньше лечилось лишь хирургическим способом, они имеют ряд побочных эффектов. Ими являются иммуногенность и образование антител к Инфликсимабу, что значительно снижает эффективность борьбы с патологией. Также к побочным действиям относят рецидив заболевания после терапии, который по данным исследований составляет 50 %, отсутствие возможности достижения ремиссии и развитие вторичной неэффективности, из-за чего увеличивает количество необходимых инфузий и стоимость лечения [7]. При применении Голилумаба наиболее частыми побочными эффектами были обнаружены инфекции верхних дыхательных путей, встречающиеся у 12,6 % исследовательской группы, бактериальные и вирусные инфекции, со стороны иммунной системы – аллергические реакции (до 10 %), системный васкулит и саркоидоз (до 0,1 %), кожи и подкожных тканей – сыпь, алопеция (до 10 %), образование доброкачественных и недоброкачественных опухолей – рак кожи, лимфома, лейкоз и меланома (до 0,1 %), со стороны нервной системы – нейрогенные расстройства (до 10 %), демиелинизирующие заболевания и дисгевзия (до 0,1 %) [8]. При этом при повышении дозы с 50 до 100 мг риск появления вышеперечисленных осложнений значительно возрастает. Таким образом, вопрос о целесообразности применения данных препаратов стоит достаточно остро и не всегда может оправдать цель использования.
Среди представленных выше препаратов для лечения болезни Крона и язвенного колита также используется Адалимумаб. Он представляет собой генно-инженерный препарат к ФНО-а, который полностью состоит из человеческого белка и по строению схож с человеческим иммуноглобулином G, что значительно снижает возможность аллергической реакции [9]. Механизм действия этого препарата связан с блокированием связанного или циркулирующего ФНО-а. Основным отличием от вышеуказанных препаратов является то, что он вводится подкожно и есть возможность его использования вне стен медицинского учреждения. Согласно клиническим данным по применению Адалимумаба было выявлено, что возникала стойкая ремиссия у 50 % больных, в ходе поддерживающего лечения у 46 % больных из 204 чел. была вызвана клиническая ремиссия, а также данный препарат способствует избавлению от стероидозависимости, вызванной другими лекарственными средствами при лечении этой патологии. В ходе исследования было обнаружено еще одно свойство этого вещества – заживление фистул. Так, на отрезке клинических испытаний от 6 до 12 месяцев полное заживление фистулы отмечено у 50 % больных, до 18 месяцев – у 56 %, до 24 месяцев – у 60 % [10]. Согласно анализу данных исследования CHARM, частота госпитализации у пациентов, принимающих Адалимумаб, в сравнении с Инфликсимабом была резко снижена, на 56 %, частота хирургических вмешательств – 0,4–0,8 % [11]. Тем не менее, несмотря на столь высокую эффективность действия, данный препарат вызывает определенные побочные эффекты. К ним относятся: иммуногенность, которая вне зависимости от состава в препарате человеческого белка, составляет 2,6 %, проявление аутоиммунных заболеваний составляло 12 %, что значительно меньше, чем при применении Инфликсимаба; появление инфекционных осложнений (пневмония, туберкулез, септический артрит, протезные и послеоперационные инфекции, рожистое воспаление, дивертикулит и пиелонефрит) среди всей группы ингибиторов ФНО-а, включая Адалимумаб, остается значительно высоким и развивается у 59 % больных; появление неврологических расстройств – неврит зрительного нерва, эпилептический синдром и обострение имеющихся заболеваний; появление малигнизации – рак кожи, риск которого повышается при увеличении дозы действующего вещества, аденомы; со стороны скелетно-мышечной системы – артрит, поражение костей, некроз, поражение суставов, мышечные судороги, миастения, гнойный артрит и поражение сухожилий [12]. Таким образом, несмотря на достаточно высокую эффективность Адалимумаба по данным клинических испытаний, он все же имеет целый ряд нежелательных эффектов.
Помимо представленных моноклональных антител, действующих через ингибирование ФНО-а, наиболее клинически эффективным является Цертолизумаб пегол, вследствие наименьшей иммуногенности по отношению к другим препаратам [13]. Механизм работы данного вещества значительно отличается от предшественников его группы, так как он представляет собой Fab-фрагмент молекулы иммуноглобулина G, продуцируемый E. coli и соединенный с полиэтиленгликолем, который обеспечивает пролонгацию действия (до 2 недель), что сокращает время его повторного применения, и снижение иммуногенности, предотвращающее вторичную неэффективность [14]. Но при его усовершенствованном строении имеют место побочные эффекты, подтвержденные неоднократными клиническими испытаниями. Такими являются: инфекционные заболевания – вирусные инфекции (герпес, грипп, ВПЧ) – до 10 %, сепсис, туберкулез и грибковые инфекции – не превышают 5–10 %; заболевания иммунной системы – васкулит, псориаз, аллергические реакции – до 10 %, сывороточная болезнь, саркоидоз – не выше 0,1 %; со стороны нервной системы – головная боль – 36 %, периферическая нейропатия, тремор, неврит зрительного нерва – до 0,1 %; малигнизация выражена нечасто и не превышает 0,001 % (лимфома, лейкемия, злокачественные новообразования кожи, лейкоплакия) [15]. Таким образом, несмотря на модернизированную структуру препарата проблема иммуногенности и возникновения вторичной неэффективности по-прежнему стоит достаточно остро.
Препаратами МАТ, действие которых основано на методе цитотоксичности и нарушении адгезии лимфоцитов, являются Ведолизумаб и Устекинумаб. Они используются для лечения болезни Крона, которая поражает весь желудочно-кишечный тракт и приводит к возникновению свищевых ходов и абсцессов [16]. В отличие от вышепредставленных веществ, они применяются не только при стероидозависимости и резистентности к ним, но и при отсутствии действия ингибиторов ФНО-а, как один из альтернативных путей при лечении заболеваний ЖКТ.
Ведолизумаб относится к гуманизированным МАТ иммуноглобулина класса G. Механизм его действия основан на селективном ингибировании а4В7-интегринов, расположенных на лимфоцитах, и адрессинов MAdCAM-1 1 типа слизистой оболочки, которые играют существенную роль в развитии воспаления и патологии [17]. Такое воздействие препарата способствует исключительно селективному действию на кишечник, поскольку MAdCAM-1 и интегрины представленного типа локализуются только в сосудах кишечника. Помимо использования Ведолизумаба для лечения болезни Крона его используют для лечения воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта и при язвенном колите, где механизм его действия одинаков за счет селективности. Устекинумаб также относится к полностью гуманизированному МАТ иммуноглобулина класса G, но в отличие от Ведолизумаба его мишенью является субъединица р40 белка, которая едина для интерлейкинов 12 и 23 [18]. Способ применения этой группы веществ – внутривенная инфузия, что не позволяет использовать их вне медицинского учреждения. Несмотря на то, что препараты являются селективными ингибиторами, они все же вызывают неблагоприятные побочные эффекты. Таковыми при приеме Ведолизумаба являются: развитие сильных аллергических реакций, присоединение инфекционных заболеваний – назофарингит (более 10 %), бронхит, гастроэнтерит, инфекции верхних дыхательных путей (до 10 %), кандидозы (до 1 %), со стороны нервной системы – головные боли (более 20 %), парестезия (до 10 %), со стороны желудочно-кишечного тракта – анальные абсцессы, трещины, тошнота, диспепсия, метеоризм, геморрой (до 10 %), со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани – артралгия, мышечные спазмы, утомляемость и слабость (от 10 до 5 %) [19], но при этом, в отличие от Утекинумаба и Голимумаба, не вызывает появление злокачественных заболеваний в связи с его селективным действием к кишечнику. При применении Утекинумаба помимо вышеперечисленных побочных эффектов наблюдались: поражения лицевого нерва, эксфолиативный дерматит, орофарингеальная боль, миалгия, возникновение меланомы, немеланомного рака кожи, злокачественные опухоли простаты, кишечника, молочных желез [20]. Таким образом, несмотря на относительную эффективность данной группы лекарственных средств, достичь полной клинической безопасности не удается.
Заключение
В ходе проведенного анализа данных современной научной литературы было выявлено, что мировой рынок МАТ достаточно развит и ежегодно совершенствуется по видам и механизмам действия препаратов. Тем не менее на территории Российской Федерации пока что зарегистрировано всего лишь 53 препарата, что может значительно сказаться на возможности замещения лекарственной терапии при проявлении побочных эффектов и затруднить ход лечения пациентов.
Был выявлен ряд наиболее используемых моноклональных антител на международном фармакологическом рынке, которыми стали: Адалимумаб с продажами в 19,269 млрд долл., Пемпролизумаб, – 11,084 млрд долл., Инфликсимаб, Устекинумаб, Бевацизумаб, годовой оборот которых превышает 6 млрд долл. В связи с чем можно сделать вывод о достаточной востребованности данной группы веществ, что может быть связано с широким спектром их применения.
Но тем не менее, учитывая вариабельность действия МАТ и ежегодное усовершенствование их структуры, все еще не достигнута цель по устранению побочных действий, среди которых вторичная неэффективность, отсутствие полной ремиссии, инфекционные заболевания, малигнизация клеток, приводящая к появлению злокачественных новообразований.