science-review.ru
Введение
У пациентов с хроническими гепатитами доля неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) составляет 10 %. Течение НАСГ зачастую сочетается с различными состояниями и заболеваниями, в том числе с ожирением (ОЖ) (81,83 %), дислипидемией (72,13 %), метаболическим синдромом (70,65 %), хроническим бронхитом [1–3].
В настоящее время среди факторов развития НАСГ выделяют абдоминальное ожирение, являющееся ведущим в формировании стеатоза печени с изменениями цитокинового профиля крови, развитием системного воспаления, нарушениями углеводного и жирового обмена, возникновением окислительного стресса с последующим некрозом печеночных клеток и стеатогепатитом [4–6], гипертриглицеридемию и хронические воспалительные процессы в бронхах, в частности хронический бронхит (ХБ), заболеваемость которым среди населения России, рассчитанная по обращаемости больных за медицинской помощью, составляет 10–20 % [7].
Известно, что важная роль в развитии хронической патологии в патогенетическом плане принадлежит иммунным сдвигам с повышением содержания в крови циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), особенно их наиболее токсикогенным мелко- и среднемолекулярной фракциям, что свидетельствует о наличии синдрома иммунотоксикоза и метаболических нарушениях, в том числе синдроме эндогенной метаболической интоксикации (СЭМИ), лабораторным критерием которого является повышение содержания в сыворотке крови «средних молекул» (СМ) [8].
Учитывая тенденцию к росту сочетанной патологии, в том числе органов дыхания и печени, связанных с метаболическими и иммунными нарушениями, рассматриваемая проблема является актуальной.
Цель исследования – охарактеризовать синдром эндогенной метаболической интоксикации и иммунотоксикоза у больных с сочетанным течением неалкогольного стеатогепатита, хронического бронхита и ожирения.
Материалы и методы исследования
Авторами было обследовано 120 больных (75 женщин – 62,5 %, 45 мужчин – 37,5 %) НАСГ в сочетании с ХБ и ОЖ в возрасте от 25 до 65 лет, для определения референтной нормы – 35 практически здоровых лиц, возраст и пол которых были аналогичными.
Во всех возрастных группах, кроме пациентов пожилого возраста, отмечалось преобладание женщин.
Длительность сочетанной патологии составляла от 1 до 12 лет: 1–5 лет – 49 (40,8 %) пациентов и 6–12 лет – 71 (59,2 %) пациент.
По социальному статусу из числа обследованных больных рабочих было 69 (57,5 %), служащих – 29 (24,2 %), пенсионеров – 18 (15,0 %), безработных – 4 (3,3 %), то есть подавляющее большинство (81,7 %) составляли больные, ведущие активную трудовую деятельность.
Верификацию НАСГ осуществляли исходя из жалоб, данных анамнеза, клинического, лабораторного (биохимического) и сонографического исследования органов брюшной полости.
Все больные дважды обследованы методом иммуноферментного анализа (ИФА) на наличие в крови маркеров вирусных гепатитов В, С и D.
При установлении диагноза НАСГ с целью верификации наличия и степени выраженности жировой инфильтрации печени и портальной гипертензии использовали ультразвуковое исследование (УЗИ) печени с помощью аппарата Aloka SSD-630 (Япония) и абдоминальных датчиков. Определяли размеры, эхоплотность, равномерность эхоструктуры печеночной паренхимы, размеры, положение, толщину стенок желчного пузыря, характер содержимого его полости, состояние поджелудочной железы и селезенки.
Все обследованные пациенты находились в стадии умеренно выраженного обострения НАСГ.
Верификация диагноза ХБ осуществлялась на основании данных анамнеза, клинического, лабораторного и рентгенологического исследования.
Антропометрические исследования включали измерение роста, массы тела, окружности талии и объема бедер, определение индекса массы тела (ИМТ).
После проведения измерений в соответствии с рекомендациями Национального института здоровья США и Северо-Американской ассоциации по изучению ожирения, ИМТ определяли по формуле Кетле. Согласно критериям ВОЗ (1998), у пациентов при ИМТ 25–29,9 кг/м2 диагностировали избыточный вес, при ИМТ 30–34,9 кг/м2 – ожирение I степени, при ИМТ 35–39,9 кг/м2 – ожирение II степени, при ИМТ более 40 кг/м2 – ожирение III степени.
В исследование были включены пациенты только с алиментарно-конституциональным типом ожирения (по МКБ-10 код Е 66.0).
Для оценки выраженности СЭМИ изучали концентрацию средних молекул (СМ) в сыворотке крови [9, 10].
Анализ состояния клеточного звена иммунитета предполагал определение количества общей популяции Т-(CD3+) и В-лимфоцитов (CD22+), субпопуляций Т-хелперов/индукторов (CD4+) и Т-супрессоров/киллеров (CD8+) в периферической крови в цитотоксическом тесте с применением коммерческих (МКАТ) классов CD3+, CD4+, CD8+, CD22+ производства НПЦ «МедБиоСпектр» (РФ, Москва). Вычислялся иммунорегуляторный индекс CD4/CD8.
Оценка выявленных сдвигов осуществлялась методом «иммунологического компаса» [11].
Функциональная активность Т-лимфоцитов изучалась посредством реакции бластной трансформации лимфоцитов (РБТЛ) при постановке микрометодом. Концентрацию циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови изучали методом преципитации в растворе полиэтиленгликоля (ПЭГ) с молекулярной массой 6000 D. Молекулярный состав ЦИК с определением крупно- (19 > S), средне- (11S – 19S) и мелкомолекулярных (< 11S) фракций изучали путем дифференцированной преципитации в 2,0; 3,5 и 6,0 % растворах ПЭГ. Уровень цитокинов (ЦК) (TNF-α, IL-lβ и IL-4) в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа с использованием тест-систем производства ООО «Протеиновый контур» (РФ, Санкт-Петербург) по инструкции фирмы-производителя.
Статистическую обработку проводили с использованием пакетов лицензионных программ Microsoft Exel Stadia 6.1/ prof и Statistіcа. Различия показателей считались статистически значимыми при уровне значимости р < 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
Анализ полученных результатов позволил установить у больных НАСГ в сочетании с ХБ и ожирением наличие признаков поражения печеночной паренхимы и симптоматики астеноневротического синдрома. Так, повышенная утомляемость наблюдалась у всех обследованных больных, снижение толерантности к физической и умственной нагрузке у 64 (94,7 %) чел., общая слабость – у 58 (85,5 %) эмоциональная лабильность – у 59 (87,4 %), нарушения сна – у 54 (79,1 %), повышенная раздражительность – у 30 (44,8 %).
Болевой абдоминальный синдром проявлялся тяжестью, умеренной тупой или ноющей болью в правом подреберье у 60 (88,3 %) больных. Диспептический синдром характеризовался горечью или металлическим привкусом во рту у 28 (41,7 %), снижением аппетита у 26 (37,6 %), метеоризмом – у 58 (85,8 %), нарушениями стула у 56 (82,7 %) больных.
При физикальном обследовании у всех пациентов с сочетанной патологией наблюдались обложенность языка беловатым или грязно-желтым налетом, у 100 (83,3 %) больных – субиктеричность склер, у 25 (20,8 %) – их голубая окраска (признак Высоковича), у 67 (55,8 %) – мраморность ладоней, у 57 (47,5 %) – наличие телеангиэктазий, у 75 (62,5 %) – пальмарная эритема.
У всех обследованных прослеживалась гепатомегалия разной степени выраженности: при пальпации у 65 (54,2 %) пациентов определялся тупой, закругленный край печени, а также его умеренная болезненность, положительный симптом Кера отмечался у 25 (36,9 %), Ортнера – у 23 (33,6 %) больных.
При изучении этиологических факторов, влияющих на формирование ХБ, выявлено, что у большинства больных (68 чел. – 56,3 %) трудовая деятельность много лет была связана с тяжелой физической нагрузкой, длительными повторными переохлаждениями и частыми перепадами температуры воздуха. Чаще встречались профессии строителей, водителей автотранспорта, слесарей. У 10 (8,3 %) больных отмечался контакт с поллютантами, у 11 (9,2 %) пациентов – повышенная загазованность на рабочем месте. Значительная часть больных (79 пациентов – 65,8 %) курила: у 52 больных продолжительность курения составляла более 10 лет, у 19 – более 20 лет, 8 человек курили с детства. Среди курильщиков преобладали мужчины (83,6 %).
Начало обострения ХБ (анамнестически), как правило, было связано с перенесенной накануне острой респираторной инфекцией (87 пациентов – 72,5 %); у 19 (15,8 %) пациентов проявления клинической симптоматики возникали непосредственно после обострения хронического воспалительного процесса в носоглотке (фарингит, тонзиллит). Установлена связь обострения ХБ с климатическими факторами, а именно: у 44 (36,4 %) пациентов обострение приходилось на раннюю весну, у 38 (32,0 %) – позднюю осень, у 31 (25,9 %) – зиму; летом обострения отмечали только 7 (5,7 %) обследованных. Количество обострений ХБ (анамнестически) составляло в среднем 1,8 раза в год.
ХБ проявлялся классической триадой: кашель, выделение слизистой или слизисто-гнойной мокроты, одышка при физической нагрузке. Данные лабораторного и инструментального исследования, отражающие наличие ХБ в стадии умеренного обострения или неполной ремиссии, у пациентов с НАСГ в сочетании с ожирением также были типичными для данного заболевания.
Стабильное течение ХБ не сопровождается системным характером воспаления, поэтому назначение общего анализа мокроты, определение острофазовых реакций и биохимических показателей крови (C-реактивный белок, сиаловые кислоты, серомукоид, фибриноген) у пациентов со стабильным течением ХБ для рутинного обследования нецелесообразно.
При спирографическом исследовании состояния бронхиальной проходимости при условиях сохраненных показателей жизненной емкости легких (ЖЕЛ от должной 82,85±1,4 %) и форсированной ЖЕЛ (ФЖЕЛ 77,39±1,4 % от должной) по сравнению с нормой определялось снижение объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) в 1,38 раза (р < 0,05) и наличие достоверно сниженных показателей, которые отражают проходимость в крупных и средних бронхах (р < 0,05).
Антропометрическое исследование показало, что 57 (47,5 %) пациентов имели ожирение I степени; 43 (35,8 %) – II степени и 20 (16,7 %) – III степени.
У всех больных НАСГ в сочетании с ХБ и ОЖ отмечалось существенное повышение концентрации СМ, что свидетельствует о высокой интенсивности эндогенной интоксикации с развитием СЭМИ.
Уровень СМ составлял 2,04±0,15 г/л, то есть был в 3,7 раза выше нормы (0,55±0,02 г/л; р < 0,05), что говорит о формировании клинико-лабораторного СЭМИ, суть которого заключается в том, что при большинстве патологических процессов, особенно хронических, в биологических жидкостях организма накапливается значительное количество продуктов метаболизма, имеющих патологические свойства, большинство из которых (75–80 %) – вещества средней молекулярной массы (от 300–500 до 5000 Да), что неблагоприятно влияет на метаболические процессы в организме.
У больных с сочетанной патологией в периоде обострения НАСГ имели место достоверно значимые сдвиги со стороны иммунологических показателей клеточного звена, которые характеризовались Т-лимфопенией, дисбалансом субпопуляционного состава Т-лимфоцитов, преимущественно за счет снижения количества циркулирующих Т-хелперов/индукторов (CD4+), уменьшением иммунорегуляторного индекса CD4/CD8 (Th/Ts), а также функциональной активности Т-лимфоцитов по данным РБТЛ.
Абсолютное количество CD3+ было снижено в соответствии с нормой в 1,6 раза (р < 0,01) и составляло 46,2±1,3 %; относительное – в 1,4 раза (31,5±0,8 %; р < 0,01), то есть отмечалось уменьшение количества Т-хелперов/индукторов как в относительном, так и в абсолютном исчислении.
Уровень лимфоцитов с фенотипами CD8 + у большинства обследованных с НАСГ в сочетании с ХБ и ОЖ снижался, хотя у части больных находился у нижней границы нормы. Так, содержание CD8+ в относительном исчислении равнялось 18,6±0,6 %, то есть кратность уменьшения относительно нормы составляла 1,2 раза; абсолютное количество CD8+ было снижено умеренно (р < 0,05).
Иммунорегуляторный индекс CD4/CD8 был уменьшен в 1,2 раза (1,69±0,02 при норме 2,04±0,03; р < 0,01).
Относительное количество CD22+ (тотальная популяция В-клеток) у больных с сочетанной патологией умеренно уменьшалось в относительном и абсолютном исчислении относительно нормы. Уровень CD22+ составлял 19,6±1,4 % (при норме 21,6±1,3 %; р > 0,05).
У больных с сочетанной патологией наблюдалось угнетение функциональной активности Т-лимфоцитов по данным РБТЛ с ФГА, показатель которой снижался в 1,4 раза до 49,6±1,6 % при норме 69,5±2,3 % (р < 0,05).
Абсолютное количество В-клеток было умеренно снижено (р < 0,05) и составляло 19,3±1,8 % (р > 0,05).
У больных НАСГ в сочетании с ХБ и ОЖ общий уровень ЦИК в сыворотке крови был повышен в 1,8 раза до (3,42±0,03 г/л; р < 0,01).
При изучении молекулярного состава ЦИК установлен рост токсикогенных средне- и мелкомолекулярных фракций: соответственно в 2,65 (1,62±0,02 г/л) и в 2,63 раза (1,2±0,03 г/л) выше нормы (р < 0,05).
В результате проведенных исследований выявлено увеличение концентрации провоспалительных (IL-1β, TNFα) и противовоспалительного (IL-4) ЦК в крови больных НАСГ в сочетании с ХБ и ОЖ. Концентрация провоспалительных ЦК была существенно повышена относительно нормы: IL-1β в 2,24 раза (р < 0,01), TNFα – в 2,4 раза (р < 0,01).
В то же время наблюдалось умеренное повышение концентрации противовоспалительного ЦК IL-4 в крови обследованных больных в 1,18 раза (56,1±4,1 пг/мл при норме 47,2±3,4 пг/мл; р < 0,05).
При вычислении индекса, который отражает соотношение провоспалительного (IL-1β) и противовоспалительного (IL-4) ЦК, было установлено его повышение до 0,9±0,06 (норма 0,49±0,02; р < 0,05), то есть в 1,84 раза.
Следовательно, у больных НАСГ в сочетании с ХБ и ОЖ отмечались сдвиги со стороны показателей цитокинового профиля крови, которые характеризовались существенным повышением содержания провоспалительных ЦК (IL-1β, TNFα) при умеренном росте концентрации противовоспалительного ЦК (IL-4), в связи с чем индекс IL-1β/IL-4 повышался, что свидетельствует о повышении провоспалительной активности крови.
Заключение
У больных неалкогольным стеатогепатитом в сочетании с хроническим бронхитом и ожирением прослеживались повышение количества средних молекул, иммунодефицит, преимущественно по относительному Т-супрессорному варианту, рост содержания циркулирующих иммунных комплексов за счет наиболее патогенных средне- и мелкомолекулярных фракций, что указывает на наличие синдрома эндогенной метаболической интоксикации и синдрома иммунотоксикоза.