Scientific journal

Научное обозрение. Медицинские науки

ISSN 2500-0780

ПИ №ФС77-57452

Введение

Сегодня сахарный диабет (СД) входит в число самых распространенных в мире хронических заболеваний. Каждые 20 секунд в мире пациенту с СД производится ампутация нижней конечности. До 70% всех ампутаций на земном шаре связано с СД. Около 85% таких операций можно было бы предотвратить при адекватном лечении и информированности пациентов [1; 2].

Эндотелиальная дисфункция (ЭД) – это патологическое состояние, характеризующееся прогрессирующим повреждением клеток эндотелия и нарушением его функций. ЭД имеет вазомоторную, гемостатическую, адгезионную и ангиогенную формы, но накопленные к настоящему времени данные свидетельствуют об ЭД как типовом и неспецифическом звене патогенеза при различных состояниях и заболеваниях, при которых она проявляется комбинированной формой [3; 4]. СД является таким типичным заболеванием, поэтому ЭД целесообразно рассматривать как целостное понятие, не ограничиваясь определенным спектром его нарушений, которое выявляется с помощью оценки эндотелийзависимой вазодилатации [5; 6]. Имеются убедительные доказательства того, что комбинированная ЭД при СД является ключевым звеном в развитии и прогрессировании диабетических осложнений [7; 8]. Таких, как диабетическая нефропатия (ДН), диабетическая ретинопатия (ДР), кардиомиопатия, нейропатия, макроангиопатия и пр. [9-11].

В настоящее время не существует «золотого стандарта» для оценки функции эндотелия. В связи с неспецифичностью и универсальностью проявлений ЭД при любых заболеваниях выделение индивидуальных спектров ЭД, типичных для конкретного заболевания, проблематично. Для рутинного исследования функции эндотелия наиболее целесообразно использовать доступные и неинвазивные методы, которые имеют хорошую специфичность, воспроизводимость и чувствительность. Поэтому применение методов диагностики ЭД с помощью компьютерной фотоплетизмографии сосудов, основанной на эндотелийзависимой вазодилатации, имеют основание быть в клинической практике врача [6; 12; 13].

Таким образом, изучение состояния ЭД с применением компьютерной фотоплетизмографии при СДС имеет потенциальное значение для профилактики и лечения сосудистых и деструктивных осложнений при СД.

Цель работы: оценить распространенность эндотелиальной дисфункции у пациентов с синдромом диабетической стопы.

Материалы и методы исследования

Проведено одномоментное сравнительное когортное исследование, в котором принимали участие 96 пациентов с СД 1 и 2 типа, 47 (48,95%) мужчин и 49 (51,05%) женщин. Преобладали больные СД II типа – 91 (94,8%) чел. Длительность течения СД составляла от 1 года до 25 лет. Основная группа была 53 больных с СДС и группа сравнения – 43 пациента с СД без СДС. Группы были сопоставимы по полу, возрасту, длительности СД. В исследование включались пациенты с СДС 1-4 стадиями (B. Meggitt, F.W. Wagner) и раневым процессом в 1-3 фазе (альтерация, экссудация, пролиферация, регенерация). Чрескожная транслюминальная ангиопластика (ЧТА) с применением рентгенпозитивных контрастных средств была проведена 28 (29,2%) больным СД с преобладающим ишемическим компонентом в нижних конечностях, из них у 22 (41,5%) пациентов с СДС и у 6 (14%) больных СД без СДС, прочих реваскуляризирующих операций не было.

Форма диабетической нейропатии нижних конечностей (ДПНК) устанавливалась при наличии характерных жалоб (парестезии, которые проявляются ощущением «ползания мурашек», снижение чувствительности, онемение в ногах, боли, «синдром беспокойных ног», зябкость ног, гипестезия – проявляется выпадением чувствительности по типу «чулок» и «перчаток» и др.).

Оценку степени тяжести периферической нейропатии проводили в соответствии со шкалой НДС (нейропатический дисфункциональный счет), разработанной R.J. Young в 1986 году и рекомендованной к использованию исследовательской группой Neurodiab при «Европейской ассоциации по изучению диабета» (EASD) [14].

Всем пациентом проводилась циклоскопия глаз, консультация офтальмолога для верификации диабетической ретинопатии. Состояние глазного дна оценивалось с использованием классификации диабетической ретинопатии. Диагностику диабетической нефропатии проводили согласно классификации стадий хронической болезни почек (ХБП) у больных СД по уровню скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и альбуминурии [14]. СКФ рассчитывали по стандартной формуле CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration). Формула CKD-EPI является приоритетной, так как лучше соотносится с референтными методами определения СКФ и не требует приведения к стандартам площади тела 1,73 м2, что исключает погрешность у людей с избыточной массой тела. Гликированный гемоглобин (HbA1c) определяли с помощью теста HbA1c, который был сертифицирован в соответствии с «Программой стандартизации гликогемоглобина» (Naional Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP)) и нормализован до контрольных значений.

Компьютерная фотоплетизмография (ФПГ) проводилась всем пациентам с СД при помощи аппарата «Элдар» ЗАО Инженерно-медицинский центр «Новые Приборы» (Россия) с программным обеспечением Eldar-Endo. При проведении ФПГ программа определяет среднее значение индекса отражения на усредненной пульсовой волне. Показатель функции эндотелия (ПФЭ) – величина изменения индекса отражения (ИО) в ходе пробы с реактивной гиперемией на третьей минуте постокклюзионного кровотока (ИО 3 мин.) по сравнению с исходным значением. Величина ПФЭ может колебаться от -10 до +50:

ПФЭ = ((ИО исх. – ИО 3 мин.) / ИО исх. х 100%

Также всем пациентам для определения характера поражения магистральных артерий производилось ультразвуковое дуплексное сканирование (ДС) артерий нижних конечностей. С компьютерным анализом и оценкой подвздошного, бедренного и подколенного сегментов в режиме ДС с цветовым доплеровским картированием (ЦДК) в соответствии со стандартным протоколом.

Пациенты СДС имели следующие формы: ишемическую – 8 (15,1%) больных, нейроишемическую – 26 (49,1%), нейропатическую – 15 (28,3%) больных, нейроостеоартропатическую – 4 (7,5%) пациента. У больных основной группы гнойно-деструктивные изменения развивались в пределах стопы (более 90% случаев).

При распределении больных с СДС по степени поражения авторы использовали классификацию B. Meggitt/F.W. Wagner (1981), что позволило систематизировать проявления гнойно-некротических осложнений (табл. 1).

Таблица 1

Распределение больных СДС по степени тяжести (B. Meggitt/F.W. Wagner, 1981)

Источник: составлено авторами на основе полученных данных в ходе исследования.

Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией, требованиями кодекса надлежащей клинической практики (GCP) и законодательством. Перед проведением лечения от пациентов получали письменное информированное согласие.

Статистическая обработка данных проводилась с применением пакета прикладных программ Microsoft Excel, версия 7.0, IBM SPSS Statistics v.22 (SPSS Inc., США); Statistica (StatSoft Inc. версия 6,0, США). В вариационных рядах с распределением для выявления достоверности полученных различий между двумя группами вычислялся t-критерий Стьюдента. При всех методах подсчета различия считались достоверными при p<0,05. Для исследования взаимосвязи двух переменных применялся коэффициент корреляции r Пирсона, величина которого варьируется в пределах от –1.0 до +1.0. Рассчитывался коэффициент вероятности (Р). Графические данные представлены с использованием компьютерной программы Microsoft Power Point.

Результаты исследования и их обсуждение

У всех пациентов с СДС состояние углеводного обмена показало выраженную декомпенсацию СД согласно показателям среднего уровня гликозилированного гемоглобина (10,9±2,3%). 12 (22,6%) пациентов основной группы и 21 (48,8%) группы сравнения страдали ожирением (индекс массы тела (ИМТ) >30 кг/м2). Из сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний у 17 (32,1%) пациентов СДС в анамнезе был острый инфаркт миокарда (ОИМ), у 14 (26,4%) – острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК). Больше половины больных СДС имели тяжелую форму диабетической полинейропатии (ДПНК) – 38 (71,7%). Клиническая картина ДПНК была следующей: среди субъективных нарушений у 36 (67,9%) пациентов наблюдался болевой синдром различной степени выраженности и локализации. Для 18 (33,9%) больных были характерны боли диффузного характера в симметричных участках нижних конечностей, преимущественно в ночное время с тенденцией к усилению в покое. Парестезии, как проявление диабетической нейропатии, встречались у 41 (77,4%) пациента; у 17 (32,1%) они проявлялись чувством покалывания, у 26 (49,1%) ползания мурашек, у 46 (86,8%) онемения, у 23 (43,4%) жжения. Парестезии локализовались на симметричных участках стоп. В группе обследованных исходный показатель по шкале НСС составил 4,81 балла. Анализ средних показателей НДС обнаружил, что нарушений функции нервных волокон в основной группе на 29,8% больше, чем в группе сравнения. А наибольший балл НДС имеют нарушения болевой и температурной чувствительности (табл. 2).

Таблица 2

Оценка выраженности нарушений функций нервных волокон, в баллах НДС, в основной группе и группе сравнения (n=96)

Примечания: *- р<0.01 в сравнении с показателями группы сравнения;

**- р<0.05 в сравнении с показателями группы сравнения.

Источник: составлено авторами на основе полученных данных в ходе исследования.

Таблица 3

Выделительная функция почек (ХБП) в основной группе и группе сравнения (n=96)

Источник: составлено авторами на основе полученных данных в ходе исследования.

Таблица 4

Результаты циклоскопии в основной группе и группе сравнения (n=96)

Примечание: составлено авторами на основе полученных данных в ходе исследования.

Анализ показателей СКФ у исследуемых выявил, что ХБП имелась у более половины пациентов с СДС – у 34 (64,2%) пациентов, из них у 17 (32,1%) – СКФ <60 мл/мин./1,73 м2. Программный гемодиализ получали 5 больных (9,4%) – в 5 раз больше, чем в группе сравнения. По данным СКФ, в основной группе отмечалось на 50,6% больше поражений почек, чем в группе сравнения (табл. 3). Особенно он был повышенным у 28 пациентов с СД обеих групп, перенесших ЧТА, и в среднем СКФ (мл/мин./1,73 м²) составило 66,4, из них у 22 больных после ЧТА основной группы и 6 пациентов, перенесших ЧТА группы сравнения, среднее СКФ (мл/мин./1,73 м²) составляло 64,95 и 71,8 соответственно. Данные показатели можно обосновать развитием контрастиндуцированной нефропатии после ЧТА.

Проведенный анализ данных циклоскопии выявил ДР у 38 (71,7%) пациентов с СДС, это на 22,8% больше чем у больных с СД без СДС. В основной группе удельный вес пациентов с пролиферативной ретинопатией был достоверно выше, чем в группе сравнения, где изменения на глазном дне были выражены не столь значительно. Тяжелые формы ДР в основной группе встречались на 18,3% больше, чем в группе сравнения (табл. 4).

При анализе вышеизложенных данных можно сделать вывод о достоверно более высоком удельном весе пациентов с выраженными стадиями ДПНК (71,7%), ДР (71,7%) и ДН (64,2%) в группе с СДС, в сравнении с больными в группе с СД без СДС: 46,5%, 35,8% и 41,9% соответственно (р<0.05).

Анализ результатов ультразвукового ДС с ЦПК магистральных артерий нижних конечностей показал, что при СДС поражение стенок артерий было выявлено у всех пациентов (100%). В большинстве случаев у 47 (88,7%) больных отмечалось утолщение интимы и медии (ИМ) и повышенная эхогенность всех слоев стенки, а также полное исчезновение дифференцировки на слои с множественными гиперэхогенными включениями, которые сливались между собой в подколенных и берцовых артериях. В стенках большеберцовых артерий на границы ИМ визуализировали фрагментарно расположенные гиперэхогенные включения размером до 1–3 мм, как проявления склероза Менкеберга – у 28 (52,8%) больных СДС. Гемодинамически значимые стенозы выявили у 18 (33,96%) пациентов, при этом дистальнее стенозов в артериях регистрировали коллатеральный тип кровотока. Из них у 8 (15,1%) обследованных наблюдали окклюзию артерий нижних конечностей 1–3 сегментов. В окклюзированных участках просвет сосуда не окрашивался при ЦДК. Гемодинамически незначимые стенозы диагностированы у 16 (30,2%) больных. В этих случаях во всех артериях нижних конечностей регистрировали магистральный кровоток.

Проведенный анализ показателей компьютерной ФПГ периферических артерий у исследуемых выявил, что ЭД имелась у большей части пациентов с СДС – 84,9% (n=42) пациентов, из них у 43,4% (n=23) ПФЭ имел критические значения. По данным ПФЭ в основной группе отмечалось на 23,4% больше, чем в группе сравнения (табл. 5).

В среднем ПФЭ у пациентов с СДС был на 26,9% ниже, чем у больных СД без СДС, что составило 11,04% и 15,1% соответственно. Величина ПФЭ у пациентов с СД обеих групп, после ЧТА (n=28), в среднем составила 4,8%, из них у больных с СДС, перенесших ЧТА (n=22), ПФЭ в среднем был 3,7%. В группе СД без СДС после ЧТА (n=6) ПФЭ в среднем составил 9%, что на 40,4% ниже, чем у больных группы сравнения без ЧТА. У 13 (59,1%) пациентов основной группы, перенесших ЧТА, наблюдались признаки реперфузионного синдрома, которые проявлялись клиникой ухудшения местного течения раневого процесса, увеличением некротической ткани на стопе и появлением дигитального некроза пальцев стопы. ПФЭ у данной категории больных в среднем составлял -0,38%. Вполне возможно, что данные показатели объясняются как наличием комбинированного ЭД при СДС, так и цитотоксическим воздействием рентгенпозитивных контрастных средств на эндотелий.

Таблица 5

Результаты компьютерной фотоплетизмографии в основной группе и группе сравнения (n=96)

Примечание: составлено авторами на основе полученных данных в ходе исследования.

Таблица 6

Показатели функции эндотелия у пациентов СДС в зависимости от тяжести гнойно-некротического процесса (n=53)

Примечание: составлено авторами на основе полученных данных в ходе исследования.

Подтверждается достоверное сочетание микроангиопатий у пациентов с СДС: ДР с ДН (r=0,89, Р=0,0001), ДПНК и ДР (r=0,82, Р=0,0001), ДН с ДПНК (r=0,81, Р=0,0001), которые, как известно, имеют общий патогенетический характер. Также в основной группе установлена весьма высокая прямая связь ПФЭ с наличием ДПНК (r=0.91, Р=0,0001), ДР (r=0.902, Р=0,0000), ДН (r=0.905, Р=0,0000). Установлена очень высокая прямая связь между величинами ПФЭ и СКФ (r=0,85, Р=0,0001). Имеется весьма тесная прямая связь величин ПФЭ с результатами ультразвукового ДС с ЦПК магистральных артерий нижних конечностей (r=0.89, Р=0,0001), что не противоречит проведенным исследованиям и подтверждает патогенез развития ангиопатий. Также присутствует заметная корреляция ПФЭ с состоянием после ЧТА (r=0.65, Р=0,0002) и высокая связь ПФЭ с частотой случаев реперфузионного синдрома (r=0.88, Р=0,0001), но данные показатели из-за ограниченного количества требуют дальнейшего подтверждения. Имеется достоверная обратная связь ПФЭ с тяжестью СДС (r=-0.96, Р=0,0001): чем тяжелее гнойно-некротический процесс, тем более снижен ПФЭ (табл. 6).

Развитие ЭД у пациентов с СДС имеет свои отличительные особенности и носит мультифакторный характер [15-17]. Как известно, гипергликемия запускает комплекс патологических реакций, включая окислительный стресс, неферментативное гликозилирование и воспаление, которые в итоге приводят к повреждению эндотелия [18-20]. При СДС инфекционный процесс и прямо, и косвенно провоцирует ЭД. Это происходит из-за непосредственного деструктивного воздействия патогенных микроорганизмов и их бактериальных компонентов на эндотелий, а также влияния на эндотелиоциты выделяемых ими провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, которые стимулируют процессы адгезии, трансмиграции иммунных клеток, повышение активных форм кислорода (АФК) и азота (АФА), а также активизация тромбоцитов еще больше усиливает воспалительную реакцию [21]. При ишемии конечностей при СД основным событием в повреждении эндотелия становится циркуляторная гипоксия, приводящая к истощению запасов кислорода и высокоэнергетических субстратов клетки, таких как аденозинтрифосфат (АТФ) и креатинфосфат (КФ) [17]. Также необходимо иметь в виду период реперфузии, которая начинается сразу же после восстановления кровотока в зоне гипоксически поврежденных тканей нижней конечности и характеризуется неспособностью клеток как раньше метаболизировать кислород, что связано с развитием в фазу ишемии дисфункции митохондрий и замедлением процессов синтеза АТФ. В результате чего переизбыток кислорода метаболизируется митохондриями клеток с образованием АФК и АФА, что и лежит в основе реперфузионного повреждения [22-24]. Таким образом, если рассматривать в данном аспекте уже известные механизмы патогенеза повреждения эндотелия при СДС, то целесообразно предложить следующую гипотезу патогенетической классификации ЭД, которую можно будет разделить на четыре типа: гипергликемический (метаболический), воспалительный (инфекционно-токсический), ишемический и реперфузионный тип (как следствие реваскуляризации конечности). Это в дальнейшем позволит подбирать более эффективную тактику и стратегию лечения и профилактики диабетических осложнений с учетом механизма нарушения функций эндотелиальных клеток.

Выводы

1. Компьютерная фотоплетизмография сосудов конечностей является достаточно информативным методом диагностики в выявлении ЭД у пациентов с СД. Повреждение эндотелия у пациентов с СДС сочетается с выраженными изменениями периферических артерий, поэтому возможность комплексной оценки сосудистого русла конечности по данным ультразвукового исследования и ФПГ позволяет расширить объем полученных данных, что непосредственно повлияет на тактику лечения пациентов с СДС.

2. Выраженность микрососудистых осложнений СД и нарушения эндотелия имеют достоверную взаимосвязь. Для пациентов с СДС характерны достоверно (р<0.05) сниженный ПФЭ, на 27,8% более выраженные клинические биомаркеры ЭД, чем у больных СД без СДС, а также высокая связь ПФЭ с ДР, ДН и ДПНК.

3. Имеется достоверная обратная связь ПФЭ со степенью тяжести СДС. Отмечается связь ЧТА с ПФЭ и частотой реперфузионного синдрома, но данное наблюдение требует дальнейшего изучения в более обширных и рандомизированных исследованиях.

4. Патогенез эндотелиальной дисфункции при СДС многокомпонентный, и некоторые его аспекты нуждаются в дальнейшем изучении. Но с учетом известного патогенеза ЭД при СДС можно предложить гипотезу патогенетической классификации ЭД: гипергликемический тип, воспалительный, ишемический тип и реперфузионный, что крайне важно для выбора тактики и стратегии профилактики и лечения диабетических осложнений.