science-review.ru
Введение
Морфологическая оценка новообразований остается краеугольным камнем онкологии, обеспечивая не только верификацию диагноза, но и стратификацию риска, определение прогноза и выбор тактики лечения. Как справедливо отмечают D. Sofroni и соавт., «эта патология требует особого внимания со стороны системы здравоохранения и проведения дополнительных исследований в данной области» [1]. Данный тезис в равной степени применим и к офтальмоонкологии, где точная оценка гистологических параметров определяет судьбу пациента, особенно при таких агрессивных опухолях, как ретинобластома (РБ) и увеальная меланома (УМ).
Цель исследования – проведение комплексного анализа значимости гистопатологических, иммуногистохимических и молекулярно-генетических факторов как независимых предикторов риска метастазирования и выживаемости при ретинобластоме, увеальной меланоме и орбитальных лимфомах.
Материалы и методы исследования
Проведен аналитический обзор международных многоцентровых исследований, а также ретроспективных когортных исследований, посвященных гистопатологическим характеристикам ретинобластомы, увеальной меланомы и орбитальных лимфом. Всего было проанализировано 68 публикаций, из которых в итоговую выборку вошли 15, соответствующие критериям включения (наличие описанных морфологических параметров, указание прогностических факторов и прохождение рецензирования). В анализ были включены публикации, охватывающие период с 2010 по 2024 г., что позволило проследить современные тенденции в изучении морфологических и молекулярных особенностей опухолей данной локализации. Поиск источников осуществлялся в международных базах данных PubMed, Scopus, Web of Science, а также в открытых научных платформах (CyberLeninka и др.) с включением как англоязычных, так и русскоязычных публикаций.
Критериями включения являлись: наличие описанных гистопатологических признаков опухолей глазной локализации, четко сформулированные методы морфологического или молекулярного анализа, а также указание прогностических факторов, коррелирующих с клиническим исходом. Исключались работы с малым объемом выборки (< 10 случаев), недостаточным описанием методологии и публикации, не прошедшие рецензирование.
Анализ проводился по следующим параметрам: наличие и объем инвазии в хориоидею и зрительный нерв, степень митотической активности, преобладающий клеточный тип опухоли, очаги некроза, а также выявленные молекулярно-генетические маркеры (BAP1, ATR, GNAQ, GNA11 и др.). Для обеспечения объективности данные сопоставлялись между различными когортами, учитывались различия в этническом составе, географическом распределении и стадиях заболеваний.
Особое внимание уделялось принципам разработки прогностических моделей, аналогичных использованным И.Е. Трипак при исследовании рака эндометрия I–II стадий [2, с. 141]. Данный подход был адаптирован для анализа офтальмоонкологических данных: проведена систематизация факторов риска, их стратификация по степени значимости и оценка возможности построения многофакторных моделей, позволяющих прогнозировать вероятность метастазирования, рецидива или летального исхода.
Результаты исследования и их обсуждение
Ретинобластома. Многофакторный анализ в исследовании A. Gündüz и соавт. выявил, что независимыми предикторами энуклеации являются наличие витреальных семян (p < 0,001), отсутствие проведения дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) (p = 0,033) и увеличение диаметра основания опухоли (p < 0,001) [3]. Крупные многоцентровые проекты, включая исследования AJCC [4], позволили стандартизировать стратификацию риска. Гистологическое исследование энуклеированных глаз имеет критическое значение. H. Alkatan и соавт., продемонстрировали, что глаза, энуклеированные вторым этапом после неудачи органосохраняющей терапии, имеют значительно более благоприятный гистопатологический профиль: реже встречается массивная инвазия хориоидеи (p = 0,028) и постламинарная инвазия зрительного нерва (p = 0,001) по сравнению с первично энуклеированными глазами [5]. Однако задержка с принятием решения о вторичной энуклеации (в среднем 8,0±9,8 месяцев) ассоциирована с риском неблагоприятного исхода [5]. Глобальное исследование S. Kaliki и соавт., включившее 1426 пациентов, подчеркивает вариабельность гистопатологических факторов риска в зависимости от региона: массивная инвазия хориоидеи варьировала от 7 % (Австралия) до 31 % (Азия), а постламинарная инвазия ЗН – от 0 до 27 % (Азия) [6]. Эта географическая гетерогенность напрямую влияет на исходы: 6-летний риск метастазирования составил 13 % в Южной Америке и 0 % в Северной Америке [6]. Региональные данные (например, исследование тайской когорты [7]) подтверждают вариабельность прогностических факторов [8].
Увеальная меланома. Морфологическая диагностика увеальной меланомы (УМ) может представлять значительные трудности, особенно в тех клинических ситуациях, когда в опухоли наблюдается массивный некроз или же развивается геморрагическая отслойка сетчатки. Подобные морфологические изменения затрудняют интерпретацию гистологических данных и могут приводить к ошибочным заключениям. Именно поэтому в таких случаях требуется комплексный подход, включающий использование дополнительных инструментальных методов, в первую очередь ультразвукового исследования и магнитно-резонансной томографии, которые позволяют уточнить картину и исключить вероятность ложноположительных результатов [9].
К числу определяющих факторов прогноза относятся такие морфологические характеристики, как толщина опухоли и наличие экстрасклеральной экстензии. Эти параметры рассматриваются как независимые предикторы риска метастазирования и поэтому имеют принципиальное значение для прогностической оценки и выбора терапевтической тактики [10].
Результаты исследования S. Kashyap и соавт. показали, что утрата экспрессии белка ATR, которая наблюдается в 72 % случаев, тесно связана с неблагоприятными морфологическими характеристиками. В частности, была выявлена статистически достоверная ассоциация с эпителиоидноклеточным типом опухоли (p = 0,005), увеличением ее толщины (p = 0,016), а также с высокой митотической активностью (p = 0,001). Таким образом, потеря экспрессии ATR может рассматриваться как интегральный показатель, объединяющий несколько признаков неблагоприятного течения заболевания [11].
Не менее важным направлением морфологического анализа является изучение микроокружения опухоли. Так, Е.Р. Еремеева и соавт. показали, что лимфоидная инфильтрация выражена в большей степени при эпителиоидноклеточном типе УМ – в 70 % случаев, тогда как при веретеноклеточном типе этот показатель составляет лишь 57 %. Подобная закономерность свидетельствует о возможной связи между интенсивностью воспалительного ответа и более агрессивным течением опухолевого процесса [12]. Клинические наблюдения также демонстрируют ответ опухоли на системную иммунотерапию, что подтверждает необходимость молекулярного профилирования [13].
Современная диагностика УМ уже немыслима без применения молекулярно-генетических методов. Как продемонстрировали А.Р. Зарецкий и соавт., проведение молекулярно-генетической верификации диагноза на основании анализа так называемых «драйверных» мутаций отличается исключительно высокой чувствительностью. Этот подход не только повышает точность постановки диагноза, но и служит ценным инструментом для дифференциальной диагностики, а также для стратификации риска, позволяя формировать более обоснованные прогностические выводы и планировать лечение с учетом индивидуальных особенностей опухоли [14].
Орбитальные лимфомы. Исходы при орбитальных лимфомах напрямую зависят от гистологического подтипа. O. Ahmed и соавт. на основе анализа 1504 случаев установили, что 10-летняя выживаемость составляет 90,2 % для лимфомы MALT-типа и лишь 68,6 % для диффузной В-крупноклеточной лимфомы (DLBCL) (p < 0,001) [15]. Гистологический подтип являлся независимым прогностическим фактором.
Полученные данные убедительно демонстрируют, что тщательная морфологическая оценка опухоли, выходящая далеко за пределы простого и формального гистологического заключения, выступает одним из ключевых элементов в процессе формирования персонализированного прогноза и последующего выбора оптимальной тактики лечения в офтальмоонкологии. Если ограничиться только констатацией клеточного состава новообразования и определением его стадии, то такой подход оказывается явно недостаточным: он дает лишь общие ориентиры, но не позволяет в полной мере учесть весь спектр факторов, реально влияющих на исход заболевания. Именно поэтому современные исследования все чаще подчеркивают, что простое описание морфологической картины не способно дать исчерпывающий ответ о прогнозе.
В то же время проведение более углубленного морфологического анализа, включающего детализированное изучение структуры опухоли, особенностей ее клеточного состава и характера инвазии, а также сопоставление этих данных с дополнительными методами исследования открывает возможность получения значительно более точных и надежных результатов. Такая комплексная стратегия позволяет не только повысить достоверность прогностических выводов, но и сформировать более индивидуализированный подход к выбору лечебной тактики для конкретного пациента.
Интеграция классических гистопатологических параметров – таких как наличие и степень выраженности инвазии опухоли в хориоидею и зрительный нерв, уровень митотического индекса, преобладающий клеточный тип новообразования, а также фиксация очагов некроза, – с результатами иммуногистохимических исследований, включающих определение экспрессии таких маркеров, как Ki-67, p53, Bcl-2, HMB-45 и др., в сочетании с данными молекулярно-генетического тестирования, ориентированного на выявление мутаций в генах BAP1, GNAQ, GNA11 и изменений в гене ATR, открывает принципиально новые возможности для построения многомерных прогностических моделей.
Подобные модели дают возможность не ограничиваться простым констатированием отдельных неблагоприятных признаков или перечислением факторов риска, а позволяют объединить их в единую систему, где каждый параметр оценивается не изолированно, а во взаимосвязи с другими. Благодаря этому становится возможным более глубокое понимание закономерностей течения опухолевого процесса и формирование комплексной картины прогноза. Такой подход позволяет не только учитывать влияние каждого фактора по отдельности, но и выявлять их совокупное, интегральное воздействие на исход заболевания, что в итоге ведет к созданию более полного и объективного представления о потенциальном прогнозе для конкретного пациента.
Применение этих подходов дает возможность проводить более детализированную стратификацию риска с учетом индивидуальных особенностей конкретной опухоли, что обеспечивает высокий уровень персонализации прогноза. Такая стратификация делает возможным более обоснованный выбор тактики терапии: в одних случаях это может быть сохранение органа и применение органосохраняющих методик, в других – необходимость перехода к радикальному хирургическому вмешательству с обязательным проведением последующей адъювантной терапии. Таким образом, комбинированное использование морфологических, иммуногистохимических и молекулярно-генетических данных выступает не просто дополнительным инструментом анализа, а ключевым элементом в формировании прогностической модели, которая способна существенно повысить точность медицинских решений.
Как подчеркивается в работе И.Е. Трипак, целью современных исследований является «создание математической модели комплексной прогностической оценки» на основе совокупности клинико-морфологических и молекулярно-генетических факторов [2, с. 16]. Перенос данного подхода в офтальмоонкологию является наиболее перспективным направлением развития дисциплины. Уже сегодня комбинация морфологической оценки инвазии зрительного нерва при ретинобластоме [3–6] и определения мутационного статуса при увеальной меланоме [11; 14] демонстрирует высокую прогностическую ценность, позволяя не только точно оценить индивидуальный риск метастазирования, но и определить необходимость проведения адъювантной химио- или лучевой терапии.
Кроме того, использование многофакторных моделей в будущем позволит формировать стандартизированные алгоритмы ведения пациентов с интраокулярными опухолями на основе принципов доказательной медицины. Внедрение такого подхода потребует обязательного участия междисциплинарного консилиума, включающего офтальмоонколога, патолога, молекулярного биолога и радиолога. Совместная интерпретация данных обеспечит более точное определение прогноза, повысит эффективность лечения и снизит риск неоправданной агрессивной терапии. Таким образом, междисциплинарность и интеграция различных уровней анализа должны стать новым стандартом в офтальмоонкологии, обеспечивая переход от традиционной к персонализированной медицине.
Заключение
Таким образом, морфологическое исследование, дополненное данными иммуногистохимического и молекулярно-генетического анализа, следует рассматривать как наиболее мощный и в то же время универсальный инструмент, позволяющий прогнозировать течение таких ключевых офтальмоонкологических заболеваний, как ретинобластома, увеальная меланома и орбитальные лимфомы. Именно сочетание этих методов обеспечивает получение наиболее полной информации о характеристиках опухоли и позволяет перейти от общей оценки к действительно индивидуализированному прогнозу.
Не менее важным направлением является стандартизация подходов к оценке гистопатологических факторов риска. Этот процесс особенно актуален с учетом того, что в различных географических регионах могут отмечаться значимые различия как в морфологических проявлениях опухолей, так и в их прогностической значимости. Унификация методологии позволит сопоставлять результаты, полученные в разных исследовательских центрах, и тем самым обеспечит формирование единой базы данных для разработки прогностических моделей.
Внедрение алгоритмов комплексного патоморфологического и молекулярно-генетического тестирования следует рассматривать как необходимое условие для повышения качества лечения пациентов с офтальмоонкологической патологией. Только при таком интегративном подходе можно рассчитывать на улучшение исходов терапии, сокращение частоты рецидивов и повышение общей выживаемости.
Перспективным направлением дальнейших исследований является создание и валидация интегративных прогностических шкал, которые будут объединять в себе клинические, морфологические и геномные предикторы. Подобные шкалы смогут стать основой для формирования персонализированных стратегий ведения больных и будут способствовать внедрению принципов доказательной медицины в практику офтальмоонкологии.