science-review.ru
Трофические язвы являются частым осложнением различных заболеваний. В основе патогенеза язвенного дефекта лежит глубокое нарушение трофики тканей кожных покровов, приводящее к образованию зоны некроза с перифокальным воспалением, отеком, нарушением микроциркуляции и иннервации [1].
В связи с множественными патологическими изменениями лечение трофических язв представляет собой сложную задачу, включающую в первую очередь коррекцию основного заболевания и комплексное воздействие на дефект кожи [2]. Часто у лечащих врачей возникает закономерный вопрос: «Показана ли больным с трофическими язвами антибактериальная терапия?». Убедительных данных об участии патогенных микроорганизмов в формировании или рецидивах трофических язв нет, и сроки заживления язв при назначении антибиотиков не уменьшаются [1,4]. Однако при прогрессировании трофических расстройств кожи нарушаются нормальные симбиотические отношения с сапрофитной микрофлорой кожных покровов, снижается местная колонизационная резистентность – «местный иммунитет», что приводит к развитию локальной, а иногда и системной воспалительной реакции [1].
Кожа является средой обитания различных микроорганизмов. Она представлена коагулазонегативными стафилококками (эпидермальным, сапрофитическим), липофильными и нелипофильными коринобактериями, анаэробными пропионобактериями. Реже встречаются коагулазопозитивные стафилококки (золотистый стафилококк), грамотрицательные бактерии (энтеробактерии). При сохраненной структуре и функции кожи нормальная микрофлора не проявляет патологического воздействия. С нарушением трофики кожи снижается ее барьерная функция и меняется микропейзаж, что ведет к гнойно-некротическим осложнениям [6,10].
У больных с нарушением венозного или артериального кровотока, на фоне отека и выраженных метаболических нарушений, образованию язвы может предшествовать механическое повреждение кожного покрова: укус насекомых, расчесы, трещины, царапины, бытовые и производственные травмы. Механические травмы при этом являются лишь пусковым моментом, с последующим развитием воспалительной реакции мягких тканей. В условиях венозного и лимфатического стаза незначительное инфицирование приводит к быстрому распространению инфекции с развитием острого индуративного целлюлита. На этом фоне площадь и глубина язвы увеличиваются, раневое отделяемое приобретает гнойный характер. Нередко отмечаются симптомы гнойно-резорбтивной лихорадки (гипертермия, лейкоцитоз, рост СОЭ и др.), свидетельствующие о наличии системной воспалительной реакции. В результате бактериальной агрессии расширяется площадь некробиотического процесса, развивается фиброз кожи и подкожной клетчатки, еще более ухудшаются лимфатический отток и микроциркуляция [1,6,10].
Антибактериальная терапия в комплексном лечении трофических язв показана при системной и/или выраженной местной воспалительной реакции. Практически у всех пациентов с длительно существующими трофическими язвами вследствие раздражения кожи обильным раневым отделяемым и различными мазевыми повязками имеет место перифокальный дерматит, пиодермия, экзема, иногда развивается рожистое воспаление. При проникновении стафилококковой инфекции глубоко в кожу развивается диффузная пиодермия, сопровождающаяся появлением гнойных фолликулов, импетиго и эрозий. Вторичное микробное поражение окружающей кожи приводит к увеличению размеров язвы и является показанием к применению антибиотиков. Обычно назначаются пенициллины, фторхинолоны, цефалоспорины и дополнительно – препараты имидазолового ряда (метронидазол). Местно используют антибактериальные мази [1,10,12]. Стандартная длительность антибактериальной терапии при венозных трофических язвах составляет 7-10 дней.
В амбулаторных условиях, как правило, не производятся микробиологические исследования раневого отделяемого трофических язв, тогда как от вида микроорганизма-возбудителя зависит характер раневого процесса и выбор антибактериальной терапии.
Возбудителями большего числа гнойно-септических заболеваний по-прежнему являются стафилококки. Обычно они чувствительны к бета-лактамным антибиотикам, макролидам, рифампицину, ко-тримоксазолу, фузидину, фосфомицину, клиндамицину. Некоторые штаммы стафилококков несут ген резистентности к бета-лактамам [16]. Маркером данного типа резистентности является резистентность к оксациллину. По данным многоцентрового исследования CERBERUS, в котором исследовались метициллинрезистентные стафилококки в 36 крупных городах России, удельный вес золотистого стафилококка резистентного к оксациллину (метициллину) варьировал от 13 до 75%. Уровень метициллинорезистентности эпидермального стафилококка (S. Epidermidis) – от 11 до 91%. Чаще всего эпидермальный стафилококк не является возбудителем инфекции, а лишь контаминирует биоматериал, но его выделение у иммунокомпрометированных больных может иметь клиническое значение и требовать назначения соответствующей антибактериальной терапии [9,11,19].
«Проблемными» микроорганизмами так же являляются энтеробактерии, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра (ESBL) и полирезистентные псевдомонады. Данные возбудители сохраняют высокую чувствительность лишь к ингибитор-защищенным антисинегнойным бета-лактамам: пиперациллин/тазобактаму, цефоперазон/сульбактаму. Растет процент штаммов грамм-отрицательных микроорганизмов резистентных к карбапенемам (меропенему, имипенему) [10,13,14,17].
Раневая инфекция трофических язв оказывает непосредственное токсическое действие на окружающие ткани, снижает местный и общий иммунитет, вызывая специфическую микробную сенсибилизацию организма, усугубляя трофические расстройства. Учитывая все перечисленное, в первой фазе раневого процесса трофических язв результаты бактериологического исследования играют основное значение, определяющее тактику лечения и, в первую очередь, выбор антибактериального препарата [2,6].
Обычно применяемые методы определения вида микроорганизма и его антибиотикорезистентности (культуральный и диско-диффузионный соответственно) позволяют получить результат лишь на 3 сутки, поэтому для обоснованного эмпирического выбора антибактериального препарата необходимы данные локального микробиологического мониторинга видового состава и антибиотикорезистентности возбудителей.
Важно также стратифицировать пациентов по тяжести состояния и степени риска резистентных возбудителей и применять деэскалационную тактику антибактериальной терапии. При отсутствии факторов риска резистентной флоры для эмпирической антибактериальной терапии можно выбрать: внутрь – цефуроксим, амоксициллин/клавуланат; парентерально – цефазолин+/-цефтазидим; амоксициллин/клавуланат +/- цефтазидим. При тяжелом состоянии, наличии факторов риска резистентных возбудителей (предшествующие приемы антибиотиков, контакты с медицинскими учреждениями, иммуносупрессивная терапия и др.) препараты выбора должны перекрывать всех потенциальных возбудителей с учетом их вероятной резистентности: парентерально – карбапенемы (эртапенем, меропенем, имипенем, дорипенем) или ингибитор-защищенные антисинегнойные бета лактамы (пиперациллин/тазобактам, цефоперазон/сульбактам) + антибиотик с анти-MRSA активностью (цефтаролин, даптомицин, линезолид или ванкомицин). В монотерапии возможно применение тигециклина у больных средней степени тяжести, если нет риска псевдомонадной (в том числе синегнойной) инфекции. При легкой и средней степени тяжести состояния возможно проведение антибактериальной терапии пероральными препаратами, в тяжелых случаях показано внутривенное введение антибиотиков [7,8,11,18].
После идентификации возбудителя и получения антибиотикограммы необходимо провести оценку проводимой антибактериальной терапии. При выделении из раневого отделяемого оксациллин-чувствительных стафилококков препаратами выбора могут быть беталактамные антибиотики. В арсенале врача имеется достаточно препаратов как перорального, так и парентерального пути введения: цефалексин, цефуроксим, оксациллин, цефазолин, амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам. Цефалоспорины III поколения (цефотаксим, цефтриаксон, цефоперазон, цефтазидим, цефокситин) обладают недостаточной противостафилококковой активностью [7,8,9].
При резистентности стафилококков к оксациллину все бета-лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы) неэффективны [3]. Часто отмечается сочетанная резистентность метициллинрезистентных стафилококков к макролидам, тетрациклинам, фторхинолонам, линкозамидам, рифампицину. Препаратами выбора в таких случаях являются: ванкомицин, линезолид, цефтаролин, даптомици, тигециклин, телаванцин. [3,7,11]. Антибиотики других групп – фторхинолоны, фосфомицин, фузидин, рифампицин, макролиды, сульфаниламиды – могут назначаться лишь при подтвержденной чувствительности возбудителя. Таким образом, выбор адекватной антибактериальной терапии в случаях оксациллин/метициллин-резистентности существенно затруднен. Задача осложняется и тем, что линезолид и тигециклин обладают лишь бактериостатическим действием. В условиях нарушенной микроциркуляции страдает доставка лекарственных препаратов к очагу поражения и бактериостатические антибиотики могут оказаться неэффективными. Препаратов с бактерицидным действием, одобренных для применения при инфекции кожи и мягких тканей, немного: ванкомицин, даптомицин, цефтаролин и телаванцин. Однако, в последние годы в РФ и за рубежом большинство штаммов MRSA имеют сниженную чувствительность к ванкомицину, что ведет к его клинической неэффективности при использовании стандартного режима дозирования препарата. Детекция данного вида резистентности проводится с помощью Е-теста, позволяющего определять минимальную подавляющую концентрацию (МПК) ванкомицина. В случаях выделения штаммов со сниженной чувствительностью к ванкомицину возможно его назначение в дозе 3-4 г/сут. Исследований эффективности и безопасности при трофических язвах различной этиологии не проводилось. Возможны токсические, прежде всего нефротоксические, осложнения при данном режиме дозирования ванкомицина у больных с факторами риска. Кроме того, необходимо учитывать, что ванкомицин не активен в отношении обычных, чувствительных к оксациллину, штаммов стафилококков, что не позволяет включать его в схемы эмпирической антибактериальной терапии как универсальный антистафилококковый препарат. В отличие от ванкомицина, новые препараты с анти–MRSA активностью (даптомицин, цефтаролин, телаванцин) одинаково хорошо работают как в отношении MRSA, так и в отношении чувствительных к оксациллину штаммов стафилококков (MSSA) [3,7,15].
Резистентность к цефтазидиму – маркер выработки бета-лактамаз расширенного спектра. При выявлении у энтеробактерий резистентности к цефтазидиму не следует использовать цефалоспорины (I-IV поколения), даже в случаях их лабораторно подтвержденной чувствительности [15]. Препаратами выбора могут быть пиперациллин/тазобактам, цефоперазон/сульбактам. При детекции резистентности к карбапенемам целесообразно использовать высокие дозы антисинегнойных карбапенемов (имипенема, меропенема, дорипенема) путем продленных инфузий с дополнительным назначением ингибиторов бета-лактамаз (или препаратов их содержащих). При выделении из трофических язв псевдомонад так же необходимо учитывать данные антибиотикограммы [3,5,7,11,18]. Препаратами альтернативного выбора при выделении полирезистентных грамм-отрицательных возбудителей (энтеробактерий, псевдомогад) могут быть препараты полимиксина-Б для парентерального и местного применения [5, 7,11].
В связи с нарушением микроциркуляции, предпочтительно назначение максимальных доз антибиотиков и использование внутривенного пути введения, поэтому пациенты с трофическими язвами нижних конечностей для купирования инфекционного процесса должны проходить курс стационарного лечения [20].
В качестве местной терапии в дополнение к системной антибактериальной терапии, могут использоваться препараты бактериофагов, антисептики. Целесообразно определять чувствительность возбудителей и к бактериофагам, так как часть возбудителей к ним могут быть нечувствительны. Местное использование большинства антибиотиков в виде обкалывания, присыпания поверхности раны нецелесообразно: под действием кислой среды раневого отделяемого трофических язв они быстро расщепляются и инактивируются [3,7].
Таким образом, в 1 фазе раневого процесса результаты бактериологического исследования трофических язв играют основное значение при определении тактики лечения и, в первую очередь, выбора антибактериального препарата.
Возросший уровень резистентности микроорганизмов требует стратификации групп пациентов и дифференцированного выбора схемы антибактериальной терапии.
Антибактериальную терапию гнойных осложнений трофических язв предпочтительно осуществлять в условиях стационара в комплексе с интенсивной терапией основного заболевания, с парентеральным введением препаратов.