science-review.ru
В последние два десятилетия отмечается неуклонная тенденция к увеличению числа больных аллергическими заболеваниями: по данным официальной статистики, около 30-40% населения земного шара страдает той или иной формой аллергической патологии [1, 2, 3]. Особую озабоченность вызывает рост заболеваемости в детском возрасте, а также появление тяжелых, нетипичных форм аллергических заболеваний, торпидных к обычным видам терапии. По данным эпидемиологических исследований от 10 до 30% детского населения страдает этой патологией [14].
Рост заболеваемости данной патологией имеет и ряд объективных причин: увеличение выбросов выхлопных газов автотранспорта, загрязнение биосферы промышленными и бытовыми отходами, расширением перечня используемых лекарственных препаратов, широким применением химических веществ в быту [29]. Некоторые авторы среди причин роста заболеваемости выделяют также расширение возможностей диагностики аллергических заболеваний, увеличение объема и качества эпидемиологических исследований (Diaz-Sanchez,2000).
В большинстве случаев, выявляемые у детей аллергические реакции, являются атопическими по своему генезу.
Первооткрывателем атопии следует считать J.B. Helmont, впервые описавшего в 1607 г. сочетание астмы и зуда кожи. Под термином атопия (греч. atopy – «чужая», «странная», «необычная»), по мнению A.F. Coca и R.A. Cooke (1923) подразумевались генетические передающиеся некоторые формы повышенной чувствительности (астма, сенная лихорадка). Несколько позднее A.F. Coca (1931) отнес к атопическим заболеваниям непереносимость некоторых видов пищи и медикаментов, а в 1933г. F. Wise и V.D. Sulzberger дополнили эту группу рядом дерматозов, тогда и появился термин «атопический дерматит» [22, 23].
1. Патогенетические аспекты атопии
С позиций современных достижений клинической иммунологии и генетики, атопия определяется как генетически детерминированная способность организма к повышенной продукции IgE, связанной с Th2-клеточным иммунным ответом на экзогенные или эндогенные аллергены.
Наличие атопии подтверждается выявлением гиперпродукции общего IgE, специфических IgE-антител, положительных кожных проб с аллергенами. На начальном этапе атопия может проявляться только на уровне иммунных изменений и связи с определенными генетическими маркерами – в настоящее время известно около 30 генов, ответственных за развитие аллергии, установлена их локализация на 1, 3, 4, 5, 6, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 19, 21 хромосомах [40]. На хромосоме 5q31-33 локализованы гены, кодирующие продукцию ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-9, ИЛ-13, КСФ-ГМ, поэтому она является одной из главных хромосом, связанных с развитием атопии [46, 47]. Однако основной ген, ответственный за развитие атопического процесса в целом до сих пор не идентифицирован [42]. Также обнаружена связь атопических заболеваний с определенными антигенами главного комплекса гистосовместимости, в частности с антигенами -B5, -B9, -B12 и B-27 [52], что подтверждается высокой частотой встречаемости ассоциации антигенов HLA. Некоторые исследования выявили увеличение фермента аденозин монофосфат диэстеразы в лейкоцитах больных атопическим дерматитом, предполагается это может лежать в основе наследственного молекулярного механизма [49].
Возникновение клинических проявлений является следствием активации тучных клеток, базофилов и эозинофилов. В последующем атопия определяет развитие многих аллергических болезней, прежде всего атопического дерматита, бронхиальной астмы, аллергического ринита [7].
Более чем у 10% больных не удается выявить IgE-опосредованной гиперчувствительности в патогенезе, однако имеет место гиперчувствительность замедленного типа [25].
1.1. Факторы формирования и механизмы развития атопического дерматита
Среди аллергических заболеваний доминирует разнообразная кожная патология, обознчаемая термином «аллергодерматозы» составляющая 63% от всех аллергических заболеваний. В соответствии с рабочей классификацией аллергических болезней кожи (Смирнова Г.И., 1998) у детей наиболее часто встречаются атопический дерматит (72%), острая крапивница (12%), хроническая рецидивирующая крапивница (5%), отек Квинке (2,3%), строфулюс (1,8%). В последние годы наблюдается тенденция к увеличению частоты встречаемости токсикодермий, синдромов Стивенса-Джонсона и Лайела, являющихся наиболее тяжелыми и грозными формами аллергодерматозов [10].
АД, имеющий также другие варианты названий в различных странах и научных школах, такие как атопическая экзема, атопический нейродермит, эндогенная экзема и другие, относят к числу дерматозов с многофакторным патогенезом [10].
Атопический дерматит часто является одним из ранних проявлений атопии в детском возрасте. Это заболевание рассматривается аллергологами, дерматологами как клинический маркер наличия атопии у больного [25].
Наиболее важными, среди факторов провоцирующих реализацию начала, либо обострения атопического дерматита на сегодняшний день считаются загрязнение окружающей среды, и экспозиция ингаляционных аллергенов, которая усиливается применением центральных отопительных систем, двойным остеклением окон и наличием ковров, что способствует увеличению концентрации аллергенов и раздражающих веществ внутри помещений [22].
Ряд исследователей считает загрязнение окружающей среды, «техногенные перегрузки» ведущим фактором высокой распространенности аллергических болезней, в частности атопического дерматита [21].
По данным ISSAC-исследований, проводившихся в 56 странах, распространенность АД у детей дошкольного возраста, проживающих в Иране, составляет 1,1%, тогда как в Японии и Швеции этот показатель превышает 16% [58]. Примерно такая же закономерность (от 1% в Албании до 17% в Нигерии) существует в отношении распространенности атопического дерматита у детей в возрасте 13-14 лет [58]. В России от 5,2 до 17,4% детей страдают атопическим дерматитом [5,59], в Московской области симптомы атопического дерматита выявляются у 6,17% детей [34], тогда как в Европе показатель заболеваемости в два-три раза выше (20% школьников имеют симптомы атопического дерматита) [27].
Чаще атопический дерматит встречается у детей младше пяти лет: у 48-75% из них симптомы заболевания появляются в возрасте до шести месяцев.
Атопический дерматит возникает по данным различных исследований у 81% детей, если оба родителя больны атопическим дерматитом, у 59% – в случаях заболевания одного из родителей атопическим дерматитом и респираторной аллергией у другого и у 56% – если один из родителей болен атопическим дерматитом [48].
Хотя наследственная предрасположенность к атопическому дерматиту доказана, все же генетический фон не может объяснить столь быстрый рост данной патологии. В связи с этим было выдвинуто несколько гипотез. Одна из выдающихся и общепризнанных – «гипотеза гигиены», основанная на факте неуклонного роста распространенности атопического дерматита в странах с высоким уровнем жизни, и гораздо более низкой частоты его встречаемости в развивающихся странах. Она предполагает, что у генетически предрасположенных индивидуумов уменьшение контакта с микроорганизмами в раннем детстве, как результат «западного» образа жизни, склоняет иммунную систему к превалированию Th2-ответа. В то же время в развивающихся странах наблюдается рост заболеваемости, имеющих в своей основе Th1-ответ [37].
Однако, Нишева Е.С., Пешехонова Ю.В. с соавт. (2004) в своих исследованиях утверждают о несостоятельности гипотезы дисбаланса Th1/Th2 как главного звена патогенеза аллергических заболеваний и выдвигают гипотезу о центральной роли дисфункции макрофага, приводящей к дискоординации гуморальных и клеточных иммунных реакций.
Особенностью течения атопического дерматита в настоящее время можно считать инверсию клинических проявлений, связанную с формированием осложненных форм патологии, присоединением вторичной бактериальной и микотической инфекции [12].
Установлена IgE-опосредованная высокая сенсибилизирующая способность дрожжевых грибков (Candida albicans, Saccaromyces cerevisiae and minor и Pityrosporum) при атопическом дерматите.
Атопический дерматит часто предшествует проявлениям респираторной аллергии, вызванной ингаляционными аллергенами.
По мнению J.D. Bos, исследователям патогенеза АД в настоящее время предстоит решить вопрос: вызывается ли иммунный ответ у больных АД и воспаление в коже при воздействии микродоз аллергенов, представленных в коже, или существует перекрестная реактивность с эндогенными аутоантителами, разделяющими этиотропную специфичность с атопическими аллергенами. Автор подчеркивает, что уже имеются данные как о системной иммуносупрессии у больных АД, так и о сниженном клеточно-опосредованном иммунитете в самой коже.
Комиссия по номенклатуре Европейской академии аллергологии, астмы и клинической иммунологии (EAACI) в своей работе столкнулась с парадоксальной ситуацией, связанной с дерматологическими и аллергологическими аспектами определения атопического дерматита. Подобно клинической классификации бронхиальной астмы, предложено различать две формы атопического дерматита: аллергическую (extrinsic), обусловленную сенсибилизацией к пищевым и/или аэроаллергенам и повышением уровня IgE у больных, и неаллергическую (intrinsic) [55]. Также комиссией предложен термин atopic eczema/dermatitis-syndrom.
Известно, что при АД имеется дисбаланс Th1/Th2 и нарушение неспецифического иммунитета, барьерных свойств кожи, что объясняет подверженность больных АД различным инфекционным процессам, обусловленным вирусами, бактериями и грибами [19]. Повышение общего уровня IgE характерно для 60-80% больных атопическим дерматитом, а концентрация аэроаллерген-специфических IgE-антител довольно часто кореллирует с тяжестью заболевания. В свою очередь стафилококковые экзотоксины могут выступать как суперантигены и вызывать активацию Т-лимфоцитов, что сопровождается антигеннеспецифической активацией иммунной системы с развитием у индивидуумов перекрестных аллергических реакций с антигенами, сенсибилизация которыми, по данным анамнеза и условиям жизни, не могла произойти. В целом инфекционные агенты являются мощными длительно действующими индукторами усиления иммунопатологических реакций, источниками парадоксального иммунного ответа, формирования процессов аутоаллергии, поддерживающих «круг вечного воспаления», в том числе в коже. Повышение уровня IgE не является обязательным при атопическом дерматите [41]. Уровни TARC(Thymus and activation-regulated chemokine), CTACK(Cutaneous T cell–attracting chemokine) и FKN (Fractalkine) корреллируют с тяжестью атопического дерматита [35].
Flohr и сооав. (2004) стремились оценить ценность измерения уровня IgE антител в диагностике атопического дерматита и увеличивает ли знание уровня IgE клиническую диагностическую и прогнозирующую способность. Они изучили материалы Medline от начала по сентябрь 2003г. Сила ассоциации между атопией и атопическим дерматитом значительно различалась между исследованиями в условиях больницы (от 47% до 75%, n=14) и была более сильна в больнице чем в исследованиях общей популяции (7.4% к 78%, n=13). Тяжесть атопического дерматита коррелировала с числом положительных результатов prick-тестов и уровня IgE-антител 7 из 8 исследований. Два исследования выявили, что аллерген-специфическое повышение чувствительности у пациентов с атопическим дерматитом – предвещающий маркер для аллергической болезни респираторного характера в более поздней жизни. АД, связанный с повышением IgE имеет худший долгосрочный прогноз, чем АД без атопии. Хотя атопия ясно связана с АД, роль IgE-сенсибилизации требует дальнейшего изучения.
Для оценки степени тяжести атопического дерматита широко применяется разработанная в 1994 году Европейской рабочей группой система SCORAD, позволяющая оценить степень тяжести заболевания на основании показателей распространенности кожного процесса, интенсивности клинических проявлений и субъективных симптомов [5]. Она разрабатывалась совместно врачами и пациентами, страдающими АД, и объединяет объективные (интенсивность и распространенность кожного поражения) и субъективные (интенсивность дневного кожного зуда и нарушение сна) критерии. Основным преимуществом использования шкалы SCORAD является возможность сравнительного анализа полученных результатов с помощью сравнительного анализа полученных результатов с помощью компьютерной обработки, а также объективная оценка эффективности различных методов терапии.
Определенное значение в развитии атопического дерматита имеют психосоматические расстройства [12]. Основным субстратом в психонейроиммунном воздействии являются нейропептиды (субстанция Р, кацитонин-геноподобный пептид). Субстанция Р обеспечивает высвобождение гистамина из тучных клеток кожи и оказывает прямое воздействие на сосуды, увеличивая их проницаемость. Улучшение в психоэмоциональном статуса под влиянием терапии, коррелировалось с положительной динамикой кожного процесса [11].
1.1.1. Цитокины
Изучение регуляторной роли цитокинов имеет огромное значение в развитии и течении воспалительных поражений кожи при АД. Известно, что помимо клеток Лангерганса, кожа содержит лимфоциты, кератиноциты, дендритные клетки, тучные клетки, эозинофилы, которые через продукты их секреции могут регулировать и модулировать функцию иммунных клеток или сами по себе участвовать в иммунном ответе. Цитокины, возникающие в качестве сигнальных веществ, вызывают пролиферацию клеток и активацию каскада дальнейшего развития иммунной реакция. Основная функция цитокинов – обеспечение межклеточного взаимодействия в иммунной системе.
Цитокины представляют собой низкомолекулярные белки (полипептиды), транзиторно образуемых почти любой эукариотической клеткой.
Семейство цитокинов состоит из лимфокинов, монокинов, хемокинов, интерферонов, фактора роста и супрессорных факторов [18].
По характеру своего участия в развитии кожной аллергии цитокины могут быть объединены в 3 группы:
1. IL-4 и IL-2, являющимися основными регуляторами синтеза IgE и IgG4 (Синтез IgE могут усиливать также IL-5, IL-6,TNF).
2. Провоспалительные цитокины: IL-10, IL-5, IL-6, TNF-α, а также хемокины, относящиеся к семейству С-С-Х, в которое входят IL-8, RANTES, MIP (1α, 1β).
3. Супрессорные цитокины: IL-10, IL-13, IL-15, TGFβ и цитокины стимулирующие лимфоциты.
Доказано, что у детей с АД наблюдается повышение продукции IL-4 молекулярными клетками периферической крови и снижение уровней INF-γ при воздействии St.aureus, который, персистируя в коже, рассматривается как потенциальный воспалительный стимулятор, вызывая Т-клеточную активацию с освобождением провоспалительных медиаторов. Повышенное содержание IL-4 и низкое – INF-γ, характерное для больных с АД, свидетельствует о ведущей роли этих цитокинов в регуляции синтеза IgE [16]. По данным Kezic, O`Regan и соавторов (2012),у детей с АД, обусловленным пищевой аллергией, выявлены повышенные концентрации IL-2 в крови, особенно при тяжелом экзематозном процессе [32].
Высокие концентрации TNF-α, в крови обнаружены у детей с тяжелым течением АД.
Уровни провоспалительных цитокинов IL-1b, TNFa, IFNy выше в сыворотке крови больных при диффузной не осложненной форме заболевания, тогда как концентрация противовоспалительного цитокина IL-4 максимальна у пациентов с распространенным осложненным вариантом АД[11].
1.1.2. Роль хемокинов
Привлечение Т-клеток в кожу обусловлено определенными хемокинами и их рецепторами [66]. Hijnen, и др. [44] исследовал роль тимуса и регулируемого активацией хемокина (TARC) и кожный Т-привлекающий хемокин (CTACK) у пациентов с аллергическими болезнями. И TARC и CTACK уровни сыворотки у пациентов с атопическим дерматитом были значительно выше, чем в контроле и у пациентов с респираторной аллергией. Кроме того, сывороточные уровни TARC и CTACK корреллируют с активностью заболевания у пациентов с атопическим дерматитом. Уровень сывороточного TARC выравнивается параллельно с клиническим улучшением у пациентов пролеченных Циклоспорином А. Иммунореактивный TARC был найден в инфильтрирующих клетках и эндотелиальных клетках кожи, но не в эпидермальных клетках. Эти исследования указывают, что уровень сывороточного TARC – объективный параметр для оценки тяжести заболевания АД и может быть использован контроля качества лечения в процессе проведения терапии.
Fractalkine (FKN) стимулирует активацию и адгезию лейкоцитов путем экспрессии рецептора CX (3) CR1. Echigo и др. [41] изучал уровень FKN и экспрессию CX (3) CR1 в коже, сывороточный (sFKN), и экспрессию CX (3) CR1на лейкоцитах крови у пациентов с атопическим дерматитом. Выявлено, что FKN наиболее выражен на эндотелиальных клетках в области кожных поражений пациентов с АД, но не в нормальной коже. Уровни FKN mRNA в пораженной АД коже увеличены подобно уровню TARC. Количество CX (3) cr1 – экспрессирующих клеток в вовлеченной коже пациентов с АД были также увеличено по сравнению с нормальной кожей. Уровнь sFKN был увеличен у пациентов с АД, относительно контроля. Уровень sFKN был связан с тяжестью болезни и снижался с уменьшением кожных проявлений у пациентов с АД. Это доказывает роль FKN играет роль в доставке CX (3) CR1-положительных лейкоцитов в очаги кожного воспаления, вызванного АД.
1.1.3. Роль нарушения микробиоциноза кишечника в формировании и поддержании патологического процесса в кожных покровах
Многоплановость патогенеза кожных проявлений аллергии (аллергических дерматозов или дерматоаллергозов) у детей, особенно сочетающихся с аллергическим поражением других органов, требует изучения других органов и систем. Доказано, что при атопиях наряду с изменением кожных покровов locus minoris может служить также и желудочно-кишечный тракт [28]. Немаловажную роль в формировании и поддержании патологического процесса на кожных покровах и в гастроинтестинальном тракте играет изменение биоциноза кишечника.
Наряду с нарушением микробиоциноза, дисбиотические состояния сопровождаются изменением показателей иммунного статуса и аллергизацией организма[10]. Нарушенная кишечная флора обладает негативным воздействием на организм: усиливает кишечное брожение, выработку токсинов, канцерогенов, фенолов, аминов (гистамина, пипердина и др.) [13]. Высокий уровень экзогенного амина способствует аллергическим заболеваниям.
Дисбактериоз кишечника выявляется у 98% детей, больных атопическим дерматитом. Наряду с отсутствием или снижением количества бифидобактерий у них отмечались нарушения в аэробной флоре и на этом фоне появлялись гемолитические кишечные палочки, микробы рода протея, штаммы золотистого и эпидермального стафилококка, грибы рода кандида и плесени. Проведенные исследования позволяют авторам говорить о предрасполагающей роли нарушений микрофлоры кишечника в формировании атопического дерматита.
В течение последних лет получены важные данные о значении паразитарной инвазии кишечника (гельминтоз, лямблиоз, бластоцитоз) в патогенезе атопического дерматита, являясь «запускающим» фактором для иммунопатологических изменений в коже и поддерживая хроничекское течение АД. [33].
Академик РАМН В.И.Покровский отмечает, что явно недоучитывается значение кишечных гельминтов и лямблиоза, которые воздействуют как иммунодепрессоры и факторы, вызывающие аллергизацию организма. В последние годы широкое распространение получила новая протозойная инфекция – бластоцитоз, эта инфекция наиболее часто развивается у детей, имеющих хронические заболевания и снижение иммунной реактивности. В исследованиях Тороповой Н.П. (2003) и др. зараженность паразитами была выявлена у 44,3% детей с АД, из них бластоцитоз выявлен у 60,7% детей [33].
Клинико-морфологические исследования желудочно-кишечного тракта с пищевой аллергией и поражением кожи показали, что имеется увеличение клеток, продуцирующих IgА, IgМ и особенно IgG с паралельным увеличением тканевых эозинофилов. Эти данные, наряду с наличием отека, стаза, кровоизлияний в слизистой на пищевой аллерген, атрофией и субтрофией ворсинок, по данным авторов, подтверждают значение аллергического механизма гастродуоденальной патологии у этих детей. [26].
О нарушении всасывания в дистальном отделе тонкого кишечника, а также толстом кишечнике у больных атопическим дерматитом свидетельствуют результаты с пропиленгликолем.
Изучение функционального, гистоморфологического, бактериологического состояния толстого кишечника у больных атопическим дерматитом различных возрастных групп установило нарушение мембранного и пристеночного пищеварения в толстом кишечнике, которое расценено авторами в основном как вторичное вследствие ферментной недостаточности в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Гистологическое изучение биопсий слизистой толстой кишки выявило ее атрофию, что приводило к изменению биоценоза. Гистологическое изучение биопсий слизистой толстой кишки выявило ее атрофию, что приводило к изменению к изменению числа бифидобактерий и размножению условнопатогенной флоры. Авторами установлена стадийность выявленных функционально-морфологических изменений и их взаимосвязь с кожными проявлениями атопического дерматита.
По данным Флуера, Кудрявцевой и соав. (2009), кишечник является мощным антигенным резервуаром организма, что имеет значение в возникновении многих аутоиммунных заболеваний и поражений кожи. Даже при незначительных нарушениях проницаемости слизистой оболочки кишечника при его субклиническом воспалении или недостаточности продукции секреторного ИГА происходит абсорбция бактериальных и пищевых аллергенов. Лекарственные препараты, некоторые ионы, усиливающие проницаемость слизистой кишечника, способствуют появлению кожных проявлений и зуда [15]. Усугубляющим фактором является ухудшение детоксикационной функции печени. Авторы полагают, что аутоинтоксикация продуктами гниения пищи играет роль в патогенезе заболеваний кожи. [16, 17]. Имеются клинико-лабораторные подтверждения повышенной проницаемости слизистой кишечника у детей, больных аллергодерматозами.
Установлено, что при дерматоаллергозах синтезируются преимущественно низкоавидные антитела, наблюдается снижение уровня секреторного иммуноглобулина А в биоматериалах, коррелирующее с выраженность дисбиотических и ассоциацией с H.pylori. Наличие липополисахарида грамотрицательных бактерий в крови у пациентов с дисбиозами свидетельствует о нарушении слизистого барьера кишечника и развитии эндотоксинемии при аллергическом дерматогастроинтестинальном синдроме.
Несмотря на достигнутый прогресс в изучении механизмов развития данного заболевания, многие стороны его патогенеза остаются не выясненными и считаются спорными [27]. Исследования последних лет показывают роль врожденной, генетически опосредованной ферментопатии желудочно-кишечной системы, обусловливающей развитие эндогенной интоксикации. Ферментная недостаточность желудка и кишечника, дисбактериоз, дискинезия желчевыводящих путей приводят к патологическому усвоению важнейших ингредиентов пищи и синтезу аутоагрессивных комплексов токсического и аутоаллергического характера. Эти изменения сопровождаются нейроэдокринными расстройствами, сдвигами в калликреин-кининовой системе, нарушением продукции катехоламинов и изменением функции защитных антител (в частности изменяется функция Т-супрессоров) [19]. В связи с этим, большой интерес представляет изучение изменений происходящих в местном иммунитете при атопических заболеваниях.
2. Локальная иммунная система внешних секретов и кожи
В организме помимо общей гуморальной иммунной системы крови существует еще и локальная иммунная система внешних секретов и кожи. Эта система выполняет функцию защиты кожи и слизистых оболочек и осуществляется различными иммунными белками, выделяющимися в составе секретов слизистых оболочек всех органов, сообщающихся с внешней средой, а также секретах экзокринных желез.
Во внешних секретах – содержатся иммуноглобулины основных классов A,G,M,E.
Преобладающими во всех секретах являются иммуноглобулины класса А. IgA существует в двух формах сывороточной и секреторной. Антигенспецифическому секреторному иммуноглобулину А принадлежит ведущая роль в защите кожи и слизистых оболочек, где он нейтрализует бактериальные токсины и локализует вирусы, а также стимулирует фагоцитоз. Секреторный IgA отличается наличием дополнительного секреторного компонента, синтезирующегося эпителиальными клетками слизистых оболочек в момент ее прохождения через эпителиальные клетки. Секреторный компонент повышает устойчивость молекулы к действию протеолитических ферментов, продуцируемых некоторыми микроорганизмами. Большинство продуцирующих IgA клеток происходят из пейеровых бляшек и аппендикса [17].
К функциям IgA относятся:
- нейтрализация вирусов,
- агглютинация бактерий,
- нейтрализация бактериальных токсинов и ферментов,
- торможение бактериальной активности,
- альтерация бактериального роста,
- ингибиция вирусной и бактериальной адгезии к клеткам эпителия хозяина,
- бактерицидная – неантительное связывание белков,
- ингибиция «захвата» антигена эпителиоцитом,
- усиление бактериальной активности фагоцитов и индукция цитотоксического эффекта в отношении ряда микроорганизмов.
Вируснейтрализующая функция осуществляется за путем взаимодействия с эпитопами гликопротеинов вирусных частиц и блокирования адгезии к клеточной стенке, а в низких концентрациях за счет ингибирования внутриклеточной репликации вируса без влияния на адгезивные свойства.
Доказана способность sIgA-антител к блокированию адгезии к эпителиальным клеткам слизистых оболочек бактериальных микроорганизмов за счет распознавания терминальным маннозосодержащим участком тяжелой цепи молекулы IgA маннозоспецифических лектинов на фимбриях бактерий [17].
Основная роль секреторного IgA состоит в связывании пищевых антигенов и аллергенов, способных приводить к сенсибилизации организма и вызывать развитие аллергических реакций, а также блокирование инфекционных агентов, способных при прохождении через эпителиальный барьер вызывать инфекционные заболевания.
2.1. Иммунная система слизистых оболочек – GALT система
Иммунная система желудка и кишечника получила название лимфоидной ткани ассоциированной с желудком и кишечником – GALT – gut associated limfoid tissue.
GALT – это организованная лимфоидная ткань, расположенная вдоль поверхности желудка и кишок (в собственной пластинке), которая включает изолированные лимфоидные фолликулы и сгруппированные (пейеровы бляшки), лимфоидную пластинку червеобразного отростка и мезентериальные (брыжеечные) лимфатические узлы.
Слизистая оболочка кишок включает поверхностный эпителий, поддерживающий слой соединительной ткани – собственную пластинку (lamina propria) и тонкий мышечный слой – мышечную пластинку, которая расположена на поверхности подслизистой основы [39].
В слизистой оболочке имеется много мелких лимфоидных фолликулов, содержащих главным образом, В-лимфоциты, с некоторым количеством Т-лимфоцитов-хелперов и Т-лимфоцитов-супрессоров. Наибольшее количество таких собранных вместе лимфоидных фолликулов обнаружено в тонкой кишке. Эти фолликулы получили название сгруппированных (пейеровых бляшек) и анатомически могут быть разделены на три основные зоны: купол, В-клеточную и Т-клеточную зоны.
Зона купола представлена лимфоцитами, макрофагами и небольшим числом плазматических клеток. Эта зона выстлана уникальными эпителиальными образованиями, называемыми фолликулассоциированным эпителием, или микроскладчатыми клеетками (М клетками), которые имеют микроворсинки, небольшие цитоплазматические отростки и небольшое число лизосом. М-клетки ответственны за поглощение антигена из просвета кишок и транспорт внутрь лимфоидного фолликула.
В-клеточная зона сгруппированного лимфоидного фолликула распологается под куполом и содержит большое число В-клеток, предшественников продуцентов Ig A.
Т-клеточная зона содержит все основные субпопуляции Т-лимфоцитов.
Доставленный М-клетками в лимфоидный фолликул (зона купола) антиген освобождается, захватывается антигенпредставляющими клетками, переваривается и представляется Т-лимфоцитами, в результате чего происходит распознавание антигена. В-лимфоциты, несущие поверхностный IgМ, переключаются на синтез IgА.
Все типы иммунокомпетентных клеток, включая СД4+ Т-клетками (хелперы), СД8+ цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ), slg A+ В-клетки и антигенпредставляющие клетки (В-клетки, дендритные клетки и макрофаги), присутствуют в индуктивном участке иммунной системы слизистых оболочек и обеспечивают, тем самым, развитие иммунного ответа на начальных его этапах. Мигрируя в эффекторные зоны, прежде всего в собственную пластинку (lamina propria) слизистых оболочек, антигенспецифические Т- и В-лимфоциты являются источником накопления эффекторных клеток, которые в последующем обеспечивают клеточные и гуморальные формы иммунного ответа в эффекторном участке иммунной системы слизистых оболочек.
Червеобразный отросток также содержит лимфоидные фолликулы, покрытые М-клетками. Мезентериальные (брыжеечные) лимфатические узлы также являются частью GALT и содержат, главным образом, В-лимфоциты, которые представляют собой клетки-предшественники продуцентов IgA. В них осуществляется распознавание антигенов, поглощенных в просвет кишок. [6, 9].
Считают, что миндалины и аденоиды тоже являются частью организованной лимфоидной ткани GALT, хотя их роль в индукции секреторного иммунного ответа пока что не совсем ясна.
В пределах собственной пластинки слизистой оболочки расположены, главным образом, плазматические клетки. Большинство этих клеток, обнаруживаемых при рождении, содержат IgM с небольшим количеством IgG или IgA. После того, как индивидуум становится способным отвечать на антигены окружающей среды, в lamina propria в основном обнаруживаются плазматические клетки, содержащие IgA. Такая же картина наблюдается и у взрослых. Известно, что кишечная микрофлора является очень важным фактором, стимулирующим продукцию плазматическими клетками IgA.
Лимфоциты в слизистой оболочке имеют специализированные функции и локализуются в специфических участках. В пределах эпителиального слоя они находятся между эпителиальными клетками и получили название интраэпителиальных лимфоцитов (ИЭЛ).
В собственной пластинке слизистой оболочки помимо плазматических клеток и Т-лимфоцитов обнаружены также В-лимфо-циты, ЕК-клетки, тканевые базофилы и макрофаги.
Что касается эозинофилов, то они чаще всего обнаруживаются в lamina propria тонкой кишки и играют важную роль в защите хозяина от микроорганизмов, особенно паразитов.
К числу важнейших клеточных элементов слизистых оболочек относятся естественные киллеры (ЕК-клетки), которые обеспечивают противовирусную защиту [17].
3. Особенности кожи и ее роль в воспалении
Кожа развивается из двух эмбриональных зачатков. Эпителиальный покров ее образуется из кожной эктодермы, а подлежащие соединительнотканные слои – из дерматозов.
Кожа выполняет различные функции. Она защищает подлежащие части организма от повреждений. Здоровая кожа непроницаема для микроорганизмов, многих ядовитых и вредных веществ. В коже здорового человека депонируется до 1 литра крови.
Эктодермис кожи представлен многослойным плоским ороговевающим эпителием. Его составляют 5 основных слоев: базальный, шиповатый, зернистый, блестящий и роговой. Непосредственно на базальной мембране, отграничивающей в норме эпителий от дермы, лежат клетки, составляющие базальный слой. Среди них различают базальные эпителиоциты. Кроме эпителиоцитов в базальном и шиповатом слоях содержатся отростчатые клетки – дендроциты. Эти клетки расцениваются как внутриэпидермальные макрофаги (клетки Лангерганса), мигрирующие в эпидермис из дермы. В эпидермис также проникают Т-лимфоциты. Гранулярные дендроциты и лимфоциты образуют в эпидермисе местную систему иммунного надзора.
Эпидермальные макрофаги являются наиболее яркими представителями системы дендритных клеток и встречаются в эпидермисе кожи, в эпителии слизистой оболочки полости рта, пищевода, влагалища, дыхательных путей, коньюнктивы, а также лимфатических узлах, тимусе. Основная функция указанных клеток в лимфатических узлах – антигенпредставляющая.
Для большинства макроорганизмов в том числе и патогенных, нормальная, неповрежденная кожа и слизистые оболочки разных органов являются барьером, препятствующим проникновению внутрь организма.
Отторжение верхних слоев эпидермиса, секретов, способствует их удалению с поверхности кожи и слизистых оболочек. Однако кожа представляет собой не только механический барьер, она обладает бактерицидными свойствами, связанными с действием молочных и жирных кислот, различных ферментов, выделяемых потовыми и сальными железами.
В настоящее время установлена неразрывная связь между общим и местным иммунитетом. Однако значение местных специфических и неспецифических факторов в невосприимчивости отдельных органов и тканей к возбудителям инфекционных заболеваний подвергаются сомнению.
3.1. Кожа как орган иммунной защиты
Кожа выполняет множество функций для обеспечения нормальной жизнедеятельности человеческого организма, но особо важную роль играет иммунологическая функция. Подкожно-жировую клетчатку детей раннего возраста считают ретикулогистиоцитарным органом, напоминающим по гистогенезу и функциям костный мозг [19].
Наблюдения последних лет указывают на способность клеток, локализованных в эпидермисе и дерме, к презентации различных антигенов и активации клеточных и гуморальных звеньев иммунного ответа. В дерме имеется множество фиброцитов, гистиоцитов, лимфоцитов, плазматических и эндотелиальных клеток. Особенное значение придается факту наличия в коже и подкожной клетчатке множества тучных клеток [19]. Источником происхождения данных клеток служит ассоциированная с кожей лимфоидная ткань (Skin associated lymphoid tissues). SALT состоит:
- из клеток Лангерганса, распознающих и представляющих антиген;
- из популяций Т-лимфоцитов, обладающих эпидермотропизмом (склонностью селиться в эпидермисе);
- из кератиноцитов, создающих микроокружение для лимфоидных клеток и секретирующих иммунорегуляторные вещества;
- из региональных лимфатических узлов, интегрирующих и направляющих кожные иммунные реакции [30].
Кожные покровы ребенка являются одним из основных органов, участвующих в формировании атопического типа ответа на антигенное воздействие и основным органом-мишенью аллергической реакции [5].
3.2. Патогистология изменений кожи при атопическом дерматите
Гистологически поражение кожи при атопическом дерматите характеризуется усилением накопления клеток Лангерганса, воспалительных эпидермальных, дендритных клеток и Т-лимфоцитов. Присутствие высокоаффинных рецепторов FCER1 на клетках Лангерганса – необходимая предпосылка для провоцирования экзематозного повреждения кожи, т.к. именно этим клеткам, представленным в большом количестве в коже больных атопическим дерматитом (по сравнению со здоровыми лицами), приписывают ключевую роль в развитии фазы сенсибилизации аллергического ответа [45]. После миграции клеток Лангерганса в лимфатические узлы и активации Th2-лимфоцитов происходит усиление процесса привлечения в эпидермис воспалительных эпидермальных дендритных клеток, которые не только имеют на своей поверхности более высокую плотность FCER1 фрагмента иммуноглобулина Е, чем клетки Лангерганса, но и продуцируют существенно большее количество цитокинов (TNFa, ИЛ-6, ИЛ-8) либо по данным других авторов интерлейкинов-4,-5,13 [45]. При этом отмечается сниженная продукция гамма-интерферона. Интерлейкин-4 подавляет продукцию гамма-интерферона и иммунный ответ по Th1-типу, а также способствует синтезу IgE. Кроме того, он стимулирует экспрессию сосудистых молекул адгезии-1, которые обеспечивают миграцию эозинофилов и моноцитов в очаг воспаления, т.е. клеточную инфильтрацию, характерную для развития поздней фазы атопической реакции [45]. Интерлейкин-5 главным образом стимулирует дифференцировку и эндотелиальную адгезию эозинофилов [57]. Тем самым поддерживаются клеточная активация и процесс Ig E опосредованного захвата аллергена для его переработки (процессинга) и представления (презентации) Th2-лимфоцитам. Возможно, именно воспалительные эпидермальные дендритные клетки передают сигнал о дифференцировке Th1- и Th2-лимфоцитов в коже после связывания аллергена с FсER1-рецепторами иммуноглобулина Е на их поверхности (этого не происходит, если рецептор экспрессируется в низком количестве, например у неатопиков). Повторяющаяся экспозиция аллергенов приводит к клеточной пролиферации Т-клеток, а также к высвобождению цитокинов Th2-фенотипа, хемокинов и манифестации хронического процесса атопического дерматита [45].
Исследования последних лет кожи больных атопическим дерматитом позволили выявить и другую важную особенность иммунного ответа: так, в начальной стадии заболевания активируются функции Th2-лимфоцитов и повышение продукции интерлейкина-4-13, хроническое же течение сопровождается преобладанием Th1-лимфоцитов увеличением синтеза интерлейкина-5, гамма-интерферона и эозинофильной инфильтрацией [31].
3.3. Хроническое аллергическое воспаление кожи
Проявления атопического дерматита зависят от остроты и длительности кожных изменений. Гистологические изменения в виде гиперкератоза, периваскулярной Т-клеточной инфильтрации наблюдаются даже в не пораженной коже пациентов с атопическим дерматитом. Острота кожного поражения характеризуется межклеточным отеком эпидермиса и внутриклеточным отеком кератиноцитов.
Эпидермальная инфильтрация содержит в большинстве случаев лимфоциты. В дерме содержатся Т-лимфоциты и в некоторых случаях моноциты-макрофаги. Тучные клетки в различных стадиях дегрануляции присутствуют в нормальных количествах, но эозинофилы, базофилы, нейтрофилы присутствуют в очагах воспаления в увеличенном количестве.
В фазу хронического воспаления в коже повышается и количество эозинофилов, клеток Лангерганса и макрофагов. Антигенпрезентирующие клетки обеспечивают представление аллергена Т-лимфоцитами, что поддерживает их местную активацию [53]. Эозинофилы секретируют высокотоксичные белки (главный белок со свойством основного и катионный белок, нейротоксин), липидные медиаторы, цитокины, ферменты, активные формы кислорода, которые участвуют в развитии воспаления [51]. Важно отметить, что при АтД под действием ИЛ 5 и ГМ-КСФ увеличивается срок жизни этих клеток, которые становятся активными участниками повреждения кожи [50].
Хроническое воспаление поддерживается более длительно и характеризуется помимо эмиграции гранулоцитов инфильтрацией тканей лимфоцитами, моноцитами, макрофагами и пролиферацией кровеносных сосудов и соединительной ткани. При специализированном (аллергическом) воспалении в ткань поступают эозинофилы. Помимо этого в реакцию вовлекаются разнообразные тканевые клетки, в первую очередь – тучные клетки, а также эпителиальные клетки, клетки микроокружения и их продукты.
У больных с атопическим дерматитом отмечены некоторые изменения в периферической крови. Эти изменения включают повышение уровня иммуноглобулина Е, эозинофилию, хроническую макрофагальную активацию (с повышение секреции гранулоцитарно-макрофагального колонийстимулирующенго фактора, простагландина Е2, интерлейкинов-4,-5,-10, снижением количества ТН1 клеток, секретирующих гамма-интерферон, увеличением спонтанно выделяющих гистамин базофилов) [56].
Несколько исследований выявили увеличение частоты аллергенспецифических Т-клеток в периферической крови, продуцирующих увеличенное количество интерлейкинов-4,-5, но сниженное количество гамма-интерферона [56].
Костный мозг активно участвует в производстве IgE-положительных воспалительных клеток, таких как эозинофилы, базофилы и тучные клетки, которые активно проникают в ткани в случае аллергического воспаления.
Клинически аллерген-индуцированные реакции ассоциированы с IgE-обусловленным двухфазным ответом. Тучные клетки под воздействием аллерген-специфических IgE выделяют различные медиаторы, цитокины, и факторы хемотаксиса лейкоцитов в местные ткани в течение 15-60 минут после экспозиции аллергена.
Через 3-4 часа после немедленной реакции начинается IgE-опосредованная поздняя фаза реакции. Эта реакция характеризуется сначала выделением молекул лейкоцитарной адгезии на посткапиллярном венулярном эндотелии, затем инфильтрацией эозинофилами, нейтрофилами и мононуклеарами. Максимальное количество гранулоцитов достигается через 6-8 часов, через 24-48 часов после начала поздней фазы реакции клеточный инфильтрат содержит преимущественно мононуклеары. Изучено, что клеточный инфильтрат аллерген-индуцированной поздней фазы реакции содержит повышенные количества мРНК интерлейкинов-3,-4,-5 и колонийстимулирующего фактора.
Поздняя фаза также ассоциирована с выделением цитокинов, как интерлейки-1и ТНФ, который вместе с интерлейкном-4 индуцирует молекулы адгезии лейкоцитов.
Таким образом, выделение этих цитокинов собственными клетками кожи играет важную роль в местной группировке воспалительных клеток в зоне аллергической реакции.
Некоторые исследования доказали что сенсибилизация к собственным тканям организма может быть патогенетическим фактором развития атопического дерматита. У большинства пациентов с атопическим дерматитом в крови обнаруживались IgE-антитела к собственным белкам организма, которые не встречались у пациетов с хронической крапивницей, люпус-синдромом и в контрольной группе. Это доказывает, что IgE-опосредованный иммунный ответ, провоцируемый бытовыми и промышленными аллергенами, обусловлен эндогенными антигенами человека.
Неспецифическое воспаление первично развивается в сосочковом слое дермы. Однако важно иметь в виду, что феномен “ готовности” клеток и высвобождение медиаторов, оказывающих непосредственное влияние на инициальные этапы воспаления при реализации атопии и аутоиммунитета, может быть вызвано не только раздражением тканей различным антигенным воздействием. Он проявляет себя и при воздействии неспецифических (неаллергических) факторов. Под влиянием иммунных патологических процессов, развивающихся в соединительной ткани сосочкового слоя дермы, происходит ее иммунное повреждение (реакция антиген-антитело) на эндотелиальных клетках венулярного отдела микроциркуляторного русла, мембранах тучных клеток, базофилов. Биохимическим выражением этого явления становится выделение медиаторов воспаления (гистамина, серотонина, простагландинов). Как известно, медиаторам воспаления отводится роль биологически активных веществ, способных запустить механизмы воспаления, его инициальную фазу – реакцию сосудов микроциркуляторного русла повреждаемой ткани.
С сосудистой фазы воспаления исчезают его специфические иммунные характеристики. Сама иммунноальтерация выступает в качестве специфической фазы иммунного воспаления, а сосудисто-мезенхимальная (сосудисто-соединительнотканная реакция тканей органа – дерма кожи), в которой это происходит, уже отличается неспецифическими характеристиками. В связи с последним, морфологические характеристики воспалительного процесса в сосочковом слое дермы при исследуемых дерматозах можно рассматривать как неспецифическое воспаление на иммунной основе. При этом степень иммунного повреждения, по-видимому, определяет выраженность неспецифической фазы воспаления повреждаемого органа и реактивные изменения в тканях других органов и систем, вследствие действия, прежде всего, медиаторов воспаления.
Обсуждая дефекты фагоцитоза и их отношение к ослаблению иммунитета, хотелось бы избежать тенденциозности, связанной с преувеличением патогенетической значимости дискретных сдвигов. Ресурсы фагоцитарного иммунитета зависят от суммы факторов, полностью раскрываются лишь в содружестве клеток и медиаторных молекул. Фагоциты активируются только в тех случаях, если раздражитель попадает во внутреннюю среду, нарушая его гармонию. Все, что этому препятствует, снижает нагрузку на фагоциты, ослабляя их реакции. В этом заложен еще один, едва ли не главный узел кооперации в системе противоинфекционной защиты: стыковка механизмов колонизационной резистентности слизистых оболочек и кожи с факторами, стабилизирующими внутреннюю среду. Ослабление антиколонизационных ресурсов открывает путь агрессивным агентам, вынуждая к подключению следующих эшелонов защиты. Это еще раз подтверждает, как непросто оценить реальный вклад отдельных нарушений в развитии клинически значимых дефектов иммунитета.
4. Иммуноглобулины, принимающие участие в аллергическом воспалении
4.1. Иммуноглобулины класса Е (IgE)
IgE – анафилактические, или реагиновые антитела, которые были последним открытым классом иммуноглобулинов. Первично функция IgE была определена как триггерная для немедленной гиперчувствительности (реакции 1 типа). Комплемент не вовлечен в эти реакции, хотя агрегированные in vitro IgE могут активировать альтернативный путь активации комплемента. IgE синтезируется в лимфоузлах, селезенке, костном мозге, миндалинах и экзокринных железах. Доказано, что IgE может синтезироваться локально, на поверхности слизистых, преимущественно в верхней части респираторного тракта. Наибольшее количество lgE-синтезирующих плазматических клеток находятся в лимфоидной ткани, ассоциированной с гастроинтестинальным и респираторным трактом.
IgE является мономером и состоит из 2-х тяжелых е цепей и 2-х легких к или X цепей (8гк2, s2A,2), молекулярная масса IgE 190-200 кД [5]. В норме в сыворотке содержится очень маленькое количество IgE, до 0,01 мг/дл, что составляет 0,01% от общего количества сывороточных иммуноглобулинов. IgE – короткоживущий. Его период полураспада – 2,3 дня. Существует 2 пула IgE: IgE циркулирующие и IgE, фиксированные на поверхности тучных клеток и базофилов. Такие цитофильные IgE имеют период полураспада до 2-3 недель.
На поверхности различных клеток существуют Fc рецепторы, которые являются lg-связывающими молекулами, что позволяет антителам выполнять их биологические функции. Для IgE существует 2 типа Fc рецепторов. 1 тип – высокоаффинные FceRI, экспрессирующиеся на поверхности тучных клеток и базофилов. Когда молекула IgE, фиксированная на поверхности тучных клеток или базофилов, связывается с антигеном, происходит выброс медиаторов аллергического воспаления, что инициирует аллергический ответ. 2 тип рецепторов – низкоаффинный рецептор FcsRII (CD23) экспрессируется на большом количестве клеток и служит для регуляции IgE-опосредованного ответа. Он представляет собой протеин II типа семейства лектинов, молекулярной массой 45 kd и таким образом совершенно отличен по структуре от других Fc-рецепторов протеинов. Существует определенный лиганд для этого рецептора – молекула CD21. Он часто находится в виде растворимого рецептора и взаимодействует как цитокины с В-клетками посредством авидности к его лиганду, CD23 [20].
4.1.1. lgE-регуляция
Ряд авторов раскрыли стимулы продукции IgE В-клетками. Непосредственное влияние на продукцию IgE оказывают Т-клетки. Их взаимодействие с антигенпрезентирующей клеткой приводит к усилению продукции IL-4, под воздействием которого происходит переключение синтеза иммуноглобулинов на IgE. IL-4, IL-5, IL-6, которые синтезируются Тп.2-лимфоцитами, усиливают синтез IgE, тогда как другие цитокины (INF-oc, INF-y, TGE-(3), синтезируемые Th1-лимфоцитами, угнетают IL-4-стимулированный синтез IgE. Th1-лим-фоциты участвуют в реакциях гиперчувствительности замедленного типа, Тп2-лимфоциты поддерживают антительные ответы. IL-4 так же способствует экспрессии низкоаффинного FcsRIl (CD23) на В-клетках и моноцитах у пациентов с гипер-lgE статусом, таких как экзема и гипер-lgE синдром [17].
Большая распространенность аллергических болезней у взрослых и детей во всем мире связана с загрязнением окружающей среды отходами промышленных предприятий, химизацией сельского хозяйства и быта, интенсивным применением лекарственных средств, особенно антибиотиков, а также вакцин, сывороток, повсеместным распространением искусственного вскармливания, использованием в пищевой промышленности консервантов и красителей.
Склонность детей к аллергическим заболеваниям в значительной степени детерминирована наследственно обусловленной способностью продуцировать в больших количествах аллергические антигены, реагины при встрече с экзогенными аллергенами. В работах Г.Ф. Еленевской (1978) показана очень ранняя способность к образованию реагинов у детей от матерей с аллергическими болезнями. Одним из ранних проявлений аллергии считают токсическую эритему.
Иммуноглобулины входят в семейство белков, продуцируемых клетками лимфоидной системы. Функциональное родство различных типов иммуноглобулинов заключается в их участии в регуляции гомеостаза как важнейших факторов защиты организма. Многообразные биологические иммуноглобулины обусловлены, с одной стороны, способностью в качестве антитела специфически взаимодействовать с антигеном, а с другой -различными эффекторными функциями способностью связывать комплемент, фиксироваться на клетках, избирательно проникать через различные физиологические барьеры.
По биологическим свойствам, химической и антигенной структурам иммуноглобулины подразделяют на 5 основных классов Ig A, M, G, E, D. Единицами этих белков служат 2 типа полипептидных цепей; легкие с молекулярным весом 22000, и тяжелые, молекулярный вес которых зависит от принадлежности иммуноглобулина к тому или иному классу и колеблется в пределах 53000-75000. Легкие цепи иммуноглобулинов идентичны по физико-химическим свойствам. Характерные структурные и функциональные особенности каждого из классов иммуноглобулинов обусловлены строением их тяжелых цепей, в основном С-концевыми половинками.
Именно в этих участках находятся специфические антигенные детерминанты и эффекторные центры, характеризующие данный класс иммуноглобулинов. Общим свойством всех иммуноглобулинов является то, что по завершении биосинтеза они высвобождаются клетками – продуцентами, долго не задерживаясь на их поверхности.
Все иммуноглобулины обладают такими свойствами, как овидность, которая характеризуется прочностью связи антигена с антителом, и, которая выражает прочность связи между детерминантами антигена и антидетерминантами антител иммуноглобулинов в сыворотке pi является результатом установившегося равновесия между синтезом и количеством вырабатываемых плазматических клеток и распадом этих молекул.
IgE был обнаружен в в 1966 г. у больных атопическими заболеваниями одновременно двумя учеными – К. Ишизака в Америке и Г. Йоханссоном в Швеции. Было установлено, что при реакции гиперчувствительности немедленного типа в организме выявляются специфические антитела (реагины), обладающие способностью сенсибилизировать собственные ткани и не относящиеся ни к одному из известных к тому времени классов иммуноглобулинов. Выделенный ими белок, который имел активность реагинов, был назван IgE.
Существует определенная последовательность развития сенсибилизации и возрастные особенности развития аллергических болезней у детей. Для первых месяцев жизни ведущими критериями сенсибилизации являются пищевые аллергены, в более позднем возрасте присоединяются бытовые, эпидермальные, инфекционные.
Чем чаще развивается аллергическая реакция, тем больше закрепляется ее механизм и с течением времени переохлаждение, перегревание, эмоциональная и физическая нагрузка могут стать разрешающими факторами. Возможна даже реакция по типу условного рефлекса. При столь большом разнообразии клинических проявлений аллергии у детей правильная терапевтическая тактика невозможна без понимания механизмов аллергической реактивности. Главная роль в развитии непосредственных ранних аллергических реакций принадлежит реагинам, главным образом иммуноглобулину Е.
Гипериммуноглобулинемия Е является одной из основных особенностей атопических болезней – атопического дерматита и бронхиальной астмы]. Повышенный уровень специфических реагинов весьма точно совпадает с данными анамнеза, результатами кожных проб и клиническими проявлениями. Так, выяснилось, что у детей 1-3 лет больше выражен синтез специфических иммуноглобулинов Е к пищевым аллергенам, к 2-3 годам этот уровень снижается, но нарастает уровень специфических антител иммуноглобулина Е к бытовым аллергенам. Повышенный уровень Ig E в различных секретах (слюна, желудочный сок, назальный секрет) у детей с аллергическими атопическими заболеваниями выше, чем в периферической крови, что можно связать с более высокой его продукцией в шоковом органе.
Ig E является главным компонентом аллергических реакций немедленного типа, лежащих в частности в основе атопического дерматита. Это первый тип реакции по классификации P.Gell и R.Coombs. Типичные реакции немедленного типа, начинаются со взаимодействия аллергена с антителами, фиксированными на поверхности клеток (тучных, базофилов). В результате такого взаимодействия происходит выделение из клеток целого ряда медиаторов, вызывающих признаки аллергической реакции.
Система синтеза Ig E по сравнению с другими классами иммуноглобулинов имеет автономный характер, в ней участвуют особые субпопуляции Т- и В-лимфоцитов.
Автономность этой системы можно объяснить тем, что В-лимфоциты, образующие Ig E, возникают на ранних стадиях дифференцировки до появления механизмов внутриклеточного переключения синтеза иммуноглобулинов. В-клетки атопических больных отличаются тем, что даже in vitro продолжают спонтанно вырабатывать Ig E. Образование Ig E является тимусзависимым.
Ig E принимают участие в связывании антигенов на слизистой оболочке, что играет определенную роль в защите слизистых оболочек дыхательных путей от респираторных инфекций. Инфекционные агенты или чужеродные вещества, прорвавшие «первую линию» обороны, которые осуществляют, как правило, Ig A, связываются специфическим на поверхности тканевых базофилов. Результатом этого взаимодействия является следующий этап защиты – высвобождение вазоактивных аминов и веществ, которые обладают хемотаксической активностью.
IgD был обнаружен в 1965 г. в виде миеломного белка. Он имеет молекулярную массу 180000 D, концентрация в сыворотке крови в среднем соствляет от 3 до 170 мг/л, период полужизни – 3 дня. IgD не связывает комплемент, не проходит через плаценту, не обладает тропностью к тканям. По современным данным, IgD может выполнять роль антигенраспознающего рецептора В-лимфоцитов и играть важную роль в процессе их дифференцировки под влиянием антигенной стимуляции. До настоящего времени биологическая функция этого Ig не изучена.
Кроме описанных выше характеристик, отличающих молекулы Ig одного класса (изотипа) от другого, есть еще два свойства, которые позволяют позволяют отличить молекулы Ig внутри класса: это аллотипические и идиотипические различия.
Хорошо известно существование перекрестной активности IgE-антител с аллергенами из различных видов пыльцы растений, фруктов и овощей в связи с наличием общих антигенов (эпитопов, антигенных детерминант) в аллергенах, полученных из различного исходного сырья. Одним из таких широко распространенных общих антигенов являются белки цитоскелета многих клеток – профилины. Однако возможно существование и других механизмов парциального усиления продукции IgE-антител. В тотальном типе гиперпродукции специфических IgE значительную роль могут играть с-перантигены.
Иммуноглобулин М имеет молекулярную массу 960000 D, составляет 5-10% всех сывороточных иммуноглобулинов. В сыворотке крови содержится 0,4-2,2 г/л IgM, период его полураспада 4-5 дней. Антитела класса IgM относятся к «ранним», представляют собой основную массу антител, продуцируемых организмом новорожденных при инфицировании и вакцинации, обладают высокой овидностью, активируют комплемент по классическому пути, защищают организм от вирусов и бактерий, не проходят через плаценту. На каждый «новый» для организма антиген образуется антитела класса IgM. К 4-6-му дню после иммунизации биосинтез антител «переключается» на IgG.
Концентрация Ig М в сыворотке составляет 1 г/л. Иммуноглобулин М реагирует, прежде всего, с нерастворенными антигенами /агглютинация/, при этом активация иммуноглобулинов способствует проявлению цитотоксических эффектов.
Очень важными свойствами IgM являются привлечение ими фагоцитирующих клеток в места расположения антигена или в очаг инфекции и активация фагоцитоза [17]. По мере увеличения синтеза Ig G и нарастания его титра резко тормозится синтез малоспецифичных Ig М, который регулируется только уровнем соответствующего ему по специфичности Ig G.
Примерно 75% сывороточных иммуноглобулинов принадлежит классу Ig G. С возрастом концентрация их в сыворотке увеличивается с 10,4 -16,8 г/л у детей до 20 г/л у взрослых. 45% общего количества иммуноглобулинов находится во внутрисосудистом русле, остальная часть: в соединительной ткани /лимфа печени 1%, в кожном покрове 0,2%/. Около 1/5 части циркулирующих в крови иммуноглобулинов, ежедневно через капилляры поступают в интерстиций, примерно такая же часть попадает из лимфатических сосудов обратно в кровоток. Самый значительный период полураспада у Ig C-23 дня.
Структурный анализ и исследования антигенов показали подобие Ig Gl-Ig G2, G3. В сыворотке присутствуют все субклассы иммуноглобулинов. Ig G1, составляет 77-87%, a Ig G2 – 9-11% и Ig G3 – 9%, G4 – 1-3%. Это соотношение, вероятно’, находится под генетическим контролем.
Ig А составляет 16% сывороточных иммуноглобулинов, примерно 2г/л; с возрастом концентрация повышается. Синтез Ig А стимулируется прежде всего при попадании антигена на слизистую оболочку. Процент синтезируемых антител класса IgA несколько ниже, чем Ig G. Меньшая концентрация объясняется более быстрым периодом полураспада 5-8 дней. У Ig А были обнаружены 2 субкласса. Соотношение Ig A1 к Ig A2 составляет 14:1; функция Ig A – защитная. Концентрация Ig А и Ig E вне сосудистого русла крайне высокая, так как она секретируется в основном в слизистой оболочке.
Большая часть SIg А синтезируется в слизистой. Чаще Ig A встречается как секреторный компонент, который имеет молекулярную массу 390 К и константу седиментации 11S, 10-20% SIg А присутствует в форме три-меров. SIg А и Ig А образуют первый иммунологический барьер. Секреторный компонент представляет собой продукт эпителиальных клеток. Поскольку тесное взаимодействие эпителиальных клеток делает невозможной простую диффузию иммуноглобулинов во внешнюю среду, их транспорт осуществляется внутриклеточно с помощью активного процесса, конечной фазой которого является освобождение транспортируемых иммуноглобулинов.
4.2. Особенности системы иммуноглобулинов у детей
Т-клетки памяти к аллергенам появляются в раннем детстве.
В течение беременности, иммунный ответ плода направлена на Th2-тип, чтобы защитить развивающийся зародыш. Таким образом TH2-ответ универсален в раннем возрасте. Популяция клеток памяти при постоянной стимуляции антгеном из естественного окружения может направить CD4+ Т-клеточный ответ организма ребенка по Th1 или Th2-пути. Преобладание первого типа иммунного ответа наблюдается у лиц без атопии, второго при наличии атопии.
Уже в возрасте 3 мес наблюдается синтез IgG-антител как к аэроаллергенам (субкласс IgG1), так и к пищевым (субклассы IgG1 и IgG4) антигенам.
Выработка иммуноглобулинов субкласса IgG1 к пищевым аллергенам, начинающаяся в неонатальном периоде, постепенно убывает к 1-му году жизни, сменяясь ростом продукции IgE-антител, что отмечается у детей как с нормальным, так и атопическим типом иммунного ответа. Различие заключается в том, что уровень IgE-антител в несколько раз выше у детей с атопическим иммунным ответом, чем без него. Преходящее поражение кожных покровов может иметь место и у детей в возрасте до 1 года, у которых в дальнейшем не будет развиваться клиническая картина атопического поражения. Это дети с так называемой транзиторной пищевой аллергией, обусловленной временным повышением уровня IgE и не имеюще продолжения после 1 года жизни. Однако дети, у которых иммунный ответ на антигенное воздействие развивается по Th2-пути обычно имеют все признаки постоянного атопического ответа на внешние аллергены и в последствие имеется большая вероятность развития у них клинической картины атопических заболеваний, в первую очередь атопического дерматит.
5. Проблемы лечения и профилактики атопического дерматита
Подходы к наружной терапии можно разделить на 3 этапа.
Первый этап – классические подходы к наружной терапии воспаления кожи. Они господствовали в 19 веке и первой половине 29 века. Их принципы общеизвестны (чем острее процесс на коже, тем мягче должна быть терапия, «мокрое лечим мокрым», «раздраженное не раздражай»). Лечение начиналось с применения веществ низкой концентрации, действующих поверхностно (примочки, взбалтываемые смеси), затем продолжалось формами, действующими глубже (пасты, масло, мази и т.п.) с постепенным увеличением их концентрации. Эти подходы подтвердили свою эффективность, широкий спектр нестероидных средств успешно применяются в настоящее время. Это антисептические средства (красители, окислители, галогенсодержащие соединения); противомикробные, противовоспалительные и противозудные; препараты заживляющие раневые поверхности; улучшающие трофику и регенерацию тканей; смягчающие и увлажняющие кожу средства.
Второй этап начался в 50-60 гг. 20 века, когда в лечении АД стали применять наружные кортикостероиды. Опыт их применения в течение последних 50 лет показал, что резорбция КС средней и высокой активности может приводить к развитию системных побочных эффектов; длительное применение наружных КС приводит к развитию местных побочных эффектов. Однако КС стали общепринятой современной терапией АД.
В настоящее время наступил третий, новейший период наружной терапии, когда возникла потребность в безопасной и эффективной альтернативной терапии для долгосрочного контроля АД.
Цели лечения при атопическом дерматите.
Полное излечение АД в современной медицине невозможно, и цели лечения могут быть сформулированны следующим образом:
- уменьшение признаков и симптомов болезни;
- предотвращение или снижение тяжести обострений;
- обеспечение длительного контроля над заболеванием путем предотвращения или снижения тяжести обострений;
- изменение естественного течения заболевания.
Доступные в настоящее время терапевтические средства направлены в основном на купирование обострения АД. Необходима разработка новых безопасных и эффективных методов лечения для раннего вмешательства и долговременного контроля над заболеванием.
Наружная терапия атопического дерматита входит в базовый стандарт лечения заболевания и является неотъемлемой частью терапевтического комплекса. Практика последних лет свидетельствует о преобладающей тенденции использования в терапии атопического дерматита у взрослых и детей широкого спектра наружных средств, содержащих в качестве действующего средства различные глюкокортикостероидные гормоны. В распоряжении врачей имеется значительное количество средств местного лечения с глюкокортикостероидными гормонами, зарекомендовавших себя как эффективные и достаточно безопасные средства, обладающие универсальным противоаллергическим действием: снижающие высвобождение медиаторов аллергического воспаления, миграцию клеток в зону поражения, пролиферацию иммунокомпетентных клеток в очаге поражения. Тактика и технологии терапии такими препаратами описана в значительном числе публикаций (Емельянов А.В., Монахов К.Н., 2002; Tofte S.J., Hanifin J.M.,2001). Широкое применение получил глюкокортикостероидный препарат «Адвантан», который выпускается в виде мази, жирной мази и крема. [4, 20] Лечение кортикостероидами обеспечивает быстрое эффективное купирование острых вспышек заболевания. В то же время сохраняется опасность формирования как местных, так и системных нежелательных явлений и осложнений, особенно при длительном использовании. Возможность развития нежелательных эффектов вынуждает ограничивать интенсивность и продолжительность использования топических кортикостероидов, в особенности у детей.
В качестве иммунодепрессанта при АД используется антибиотик с иммуномодулирующим действием циклоспорин А, уменьшающий стимуляцию и пролиферацию Т-клеток.
Отмечен положительный эффект (в 90%) использования препаратов цинк-пиритиона.
Использование бальнеологических методов и грязелечения в курсе реабилитационной терапии атопического дерматита по данным ряда исследователей, приводит к репарации кожного процесса, значительному клиническому улучшению, а также уменьшению числа резко положительных кожных проб и снижению уровня IgE.
Большинство исследований по пассивной профилактике развития атопического дерматита путем раннего предотвращения проникновения аллергена проводились у детей на грудном вскармливании в послеродовой период, в частности исключались белки коровьего молока и иногда яйцо, рыба и орехи, но результаты были противоречивыми. Два наиболее продолжительных исследования выявили переходный эффект, уменьшающий частоту проявления атопического дерматита и пищевой аллергии.
Предложена профилактика путем использования пробиотиков для активной стимуляции незрелой иммунной системы, цель которой состоит в том, чтобы поддержать установление толерантности.
Так называемая биорезонансная или биофизическая терапия, призванная улучшить состояние пациентов с атопической болезнью в исследованиях оказалась не эффективна.
Начало нового 21 века открыло новую эпоху в дерматологии и аллергологии – эпоху эффективной иммунотерапии. На смену немногим препаратам, использование которых выходило за рамки небольших экспериментальных работ или не имело надежной доказательной основы, пришли целые классы и поколения иммунотропных соединений. Сформировалось целое направление иммунологических и иммунотерапии, как дерматозов, так и вообще иммунопатологии, аутоиммунных и аллергических заболеваний.
Новое направление наружной терапии атопического дерматита было открыто благодаря внедрению в клиническую практику нового класса иммуномодуляторов. Пимекролимус – новый иммунотропный препарат для наружного применения – отличается селективным иммуномодулирующим действием, обусловленным подавлением синтеза ряда цитокинов Т-лимфоцитами на уровне транскрипции их генов. Молекула пимекролимуса соединяется с молекулой макрофиллина-12 (FKBP, аналог циклофоллина для циклоспорина), этим ингибирует кальциневрин, представляющий собой кальций – зависимую фосфатазу что приводит к блокаде проведения внутриклеточного сигнала по пути NFAT – ядерного фактора активированных Т-лимфоцитов. В итоге это ведет к подавлению синтеза цитокинов (ИЛ-2,3,4,5,10, IFN-γ ифн-гамма и др.) на уровне транскрипции их генов. Уменьшается выраженность пролиферации Т-лимфоцитов дермального инфильтрата кожи, которая стимулируется этими воспалительными цитокинами.
Пимекролимус ингибирует синтез TNF-a и ИГЕ-зависимый выброс медиаторов воспаления, таких как гистамин, из тучных клеток.
Кроме того, действие препаратов данного класса приводит к снижению экспрессии не только рецепторов, обеспечивающих активацию CD4+ и CD8+ лимфоцитов – эффекторных клеток воспаления, но и экспрессии высокоаффинных рецепторов IgE, FceRI.
По силе иммунотропного действия пимекролимус сопоставим с ГКС сильного действия и превосходит циклоспорин А и гидрокортизон. Этот эффект включает подавление продукции таких цитокинов, как TNF-a, IFN-y, IL-1b, IL-8, ГМ-КСФ.
В то же время, в отличие от ГКС, пимекролимус не подавляет процессы созревания и дифференцировки дендритных клеток в коже и не полавляет синтез IL-12p70 и ряда костимуляторных молекул (CD1a, CD83, CD86), тем самым не угнетая первичную пролиферацию CD4+фоцитов и их прайминг дендритными клетками. Аппликации Пимекролимумса также в отличие от ГКС не приводят к апоптозу дендритных клеток или сокращению опуляции клеток Лангерганса. Это означает, что Пимекролимус не снижает функции иммунного надзора кожи, обеспечивающие устойчивость к инфекциям.
Действие Пимекролимуса является специфичным для кожи и ограничивается только ее пределами. Размер молекулы (810Д) исключает ее проникновение за кожный барьер. По сравнению с такролимусом и ГКС пимекролимус обладает наименьшей кожной проницаемостью. Одним из положительных эффектов препарата является восстановление функции кожного барьера, как правило нарушенной при АД, что приводит к снижению микробной колонизации кожи. На Российском рынке пимеролимус представлен препаратом Элидел, производитель – Novartis, Швейцария).
Пимекролимус обладает высокой противовоспалительной активностью в моделях кожного воспаления [42] и лишь низкой активностью при моделировании системной иммуносупрессии [38]. 1%-ный крем пимекролимуса, специально разработанный для лечения воспалительных заболеваний кожи, является безопасным и эффективным средством для младенцев, детей и взрослых [8] с любой степенью тяжести заболевания, в том числе на высокочувствительных участках кожи.
Подтверждено, что пимекролимус, применяемый на ранних стадиях заболевания, имеет важные терапевтические преимущества перед традиционными средствами (смягчающие в комбинации с топическими кортикостероидами) в качестве препарата длительной терапии АД.
По данным исследователей крем «Элидел» является эффективным противовоспалительным и противозудным средством, значительно повышающим эффективность наружной терапии [17]. Кроме того крем Элидел может безопасно применяться на всех областях кожи.
Библиографическая ссылка
Касохов Т.Б., Цораева З.А., Касохова В.В., Мазур А.И. АТОПИЧЕСКИЙ ДЕРМАТИТ У ДЕТЕЙ // Научное обозрение. Медицинские науки. – 2016. – № 1. – С. 8-26;URL: https://science-medicine.ru/ru/article/view?id=861 (дата обращения: 21.11.2024).